一名表型正常的新生儿患有镶嵌型唐氏综合征，出现致命性短暂性异常骨髓增生：一例报告，凸显诊断挑战及临床意义

《Journal of Rare Diseases》：Fatal transient abnormal myelopoiesis in a phenotypically normal neonate with mosaic Down syndrome: a case report highlighting diagnostic challenges and clinical implications

　　摘要
背景
唐氏综合征（DS）是一种常见的染色体疾病，其特征通常是明显的面部特征和先天性异常。短暂性异常骨髓增生（TAM）是一种几乎仅发生在DS新生儿中的短暂性骨髓增生性疾病。然而，在镶嵌型DS中，缺乏典型的DS表型给诊断带来了重大挑战。当TAM本身表现不典型时，这种困难进一步加剧，常常导致误诊。

病例报告
我们报告了一名中国男婴，患有镶嵌型DS（47, XY, +21(mos, ~50%)），他在出生后数小时内迅速发展为出血性腹水、弥散性血管内凝血和多系统器官衰竭。尽管进行了积极的复苏治疗，该婴儿仍在出生后不久死亡。尸检显示存在广泛的肝窦周纤维化、多系统髓外造血（EMH）和巨核细胞聚集，这些都是TAM的特征。

结论
本案例突显了镶嵌型DS在表型正常的新生儿中带来的关键诊断挑战。它强调了在遇到不明原因的新生儿凝血障碍或积液时保持高度怀疑的重要性，因为早期识别可以指导临床管理和促进知情姑息治疗的讨论。

背景
唐氏综合征（DS）是一种常见的染色体疾病，其特征通常是明显的面部特征和先天性异常。短暂性异常骨髓增生（TAM）是一种几乎仅发生在DS新生儿中的短暂性骨髓增生性疾病。然而，在镶嵌型DS中，缺乏典型的DS表型给诊断带来了重大挑战。当TAM本身表现不典型时，这种困难进一步加剧，常常导致误诊。

病例报告
我们报告了一名中国男婴，患有镶嵌型DS（47, XY, +21(mos, ~50%)），他在出生后数小时内迅速发展为出血性腹水、弥散性血管内凝血和多系统器官衰竭。尽管进行了积极的复苏治疗，该婴儿仍在出生后不久死亡。尸检显示存在广泛的肝窦周纤维化、多系统髓外造血（EMH）和巨核细胞聚集，这些都是TAM的特征。

结论
本案例突显了镶嵌型DS在表型正常的新生儿中带来的关键诊断挑战。它强调了在遇到不明原因的新生儿凝血障碍或积液时保持高度怀疑的重要性，因为早期识别可以指导临床管理和促进知情姑息治疗的讨论。

背景
唐氏综合征（DS）是由21三体综合征引起的最常见染色体疾病之一，根据2021年全球疾病负担数据库的一项人口研究，其在中国的发病率约为每10万活产婴儿中有24.8例[1]。经典型DS可以通过明显的表型特征轻松识别，如平坦的面部轮廓、单掌纹和肌张力低下，这些特征有助于产后诊断。相比之下，约62.5%的镶嵌型病例缺乏典型异常，常常导致新生儿诊断延迟[2]。血液系统疾病在DS患儿中较为常见，包括短暂性骨髓发育不良和缺铁，以及显著的白血病易感性[3]。短暂性异常骨髓增生（TAM）是DS新生儿特有的疾病，其特征是由于造血转录因子GATA1的变异导致的巨核细胞异常增生[4]。TAM的临床过程各不相同，从自发缓解到危及生命的情况都有。值得注意的是，包括非镶嵌型和镶嵌型DS在内的部分新生儿可能会发展成一种严重的、可能致命的TAM形式，表现为快速进展的肝纤维化、凝血障碍和心肺功能衰竭[5]。这种严重的表型与弥漫性肝窦周纤维化密切相关[5,6,7]。许多临床医生对这种关联了解不足，且死亡率极高[7]。

我们报告了一名中国男婴，他在出生时没有DS的表型特征，但出现了中度贫血、大量出血性腹水和急性弥散性血管内凝血（DIC），导致迅速死亡。外周血核型分析显示为镶嵌型DS（47, XY, +21(mos, ~50%)）。尸检确认存在广泛的肝窦周纤维化、多系统髓外造血（EMH）和巨核细胞聚集。

病例报告
**人口统计学和分娩情况**
这名中国男婴在妊娠36周+3天时因胎膜早破通过阴道自然分娩出生。1分钟和5分钟时的Apgar评分均为8分。没有宫内窘迫、出生损伤或窒息的证据。羊水量为400毫升，呈透明状。脐带（60厘米）绕颈一圈并扭曲了18次，胎盘正常。婴儿出生时出现全身苍白、呼吸呻吟和腹部膨胀，因此被送入新生儿重症监护室，表现为肌张力低下和呼吸窘迫，但没有明显的DS典型畸形特征。

**母亲妊娠和家族史**
母亲是一名32岁的中国女性，7年前有过一次孕早期自然流产的经历。她因输卵管因素不孕接受了体外受精（IVF）和胚胎移植。然而，没有进行植入前遗传学检测以筛查非整倍体。妊娠期间，母亲没有接触过任何药物、感染或宠物，梅毒血清学检测结果为阴性。不过，她接受了无创产前检测（NIPT），但未提供官方报告进行验证。在当地社区医院的产前检查中没有发现明显异常。父亲33岁，身体健康，没有已知疾病。

**体格检查**
入院时，婴儿的体温为36.0℃，心率为每分钟152次，呼吸率为每分钟54次，血压为56/34毫米汞柱，氧饱和度为91%。头围为34.5厘米（根据Fenton早产儿生长图表，约为36周男婴的第88百分位[8]），胸围为34.0厘米，身长为49.0厘米（约为第75百分位[8]）。前囟门大小为1.0 × 1.0厘米。外部检查未发现DS的表型特征。婴儿意识清醒，反应迟钝，嘴唇发绀，面部有瘀伤。双肺可听到粗重的呼吸音和湿啰音。腹部膨胀，腹肌紧张，肝脾难以触及。肠鸣音减弱。肛门和外阴正常，四肢肌张力低下，原始反射不完全。

**实验室和影像学检查**
主要血液学和生化检查结果总结见表1。患者出现了进行性的严重代谢性酸中毒，乳酸水平急剧升高，最终pH值无法测量。这种情况因危及生命的高钾血症和高碳酸血症而加重，符合心肺功能衰竭的终末期表现。初步实验室检查（见表1）显示中度贫血（血红蛋白Hb 108 g/L，参考范围：130–175 g/L）、血小板显著增多（969 × 10?/L，参考范围：125 × 10?/L–350 × 10?/L）、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，以及肝功能异常（低白蛋白血症和轻度黄疸）。凝血检查严重异常：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原因 clot 形成失败而无法测量，同时纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体显著升高，符合DIC。未进行外周血涂片和原始细胞免疫表型分析。入院时的实验室检查结果逐渐恶化。胸腹部X光显示腹部密度增加和肠道阴影减少（图1）。急诊床边腹部超声未发现肝脏和脾脏的异常，但显示腹腔内有大量积液。外科医生进行的诊断性腹腔穿刺证实为非凝固性血腹。需要注意的是，由于婴儿夜间入院且病情迅速恶化，未能进行正式的心脏超声检查。

**治疗**
患者接受了全面的支持性治疗，包括积极的呼吸支持和肠外营养。针对性干预措施包括扩容、输注浓缩红细胞和新鲜冷冻血浆，以及广谱静脉抗生素。然而，婴儿的病情逐渐恶化。腹水持续增加，同时心肺功能下降。建议进行腹部探查以确定出血原因。父母决定放弃腹腔剖腹术并停止重症监护措施；随后，婴儿在出生后数小时内死亡。从父母处获得了同意进行尸检和外周血染色体检查的书面知情同意书，以明确死因。核型分析显示为47,XY,+21(mos, ~50%)，确诊为DS。

**尸检结果**
尸检显示该婴儿存在全身性病变。未发现结构性心脏异常。主要病变表现为严重的围产期肝病，表现为弥漫性肝窦周纤维化（Masson和VG染色证实）、肝细胞萎缩以及显著的髓外造血（CD61+）。此外，病理学检查显示脾脏、肾脏、肺部和甲状腺存在广泛的髓外造血和巨核细胞聚集。其他关键发现包括胰腺腺泡萎缩伴间质纤维化、肺泡扩张不全和血腹（100毫升）。

**死因**
直接死因被确定为由于进行性肝纤维化导致的肝衰竭，肺不张引起的呼吸功能不全是一个重要因素。这种致命的肝肺综合征发生在严重的TAM背景下，其特征是广泛的肝窦周纤维化、多系统髓外造血和巨核细胞增生。

**讨论**
镶嵌型DS的表型范围非常广泛，从与非镶嵌型DS无法区分到几乎没有或完全没有明显体征的情况都有。Devlin和Morrison[2]发现，在他们的队列中，临床检查可以诊断出超过90%的非镶嵌型DS病例，但仅能诊断出37.5%的镶嵌型DS病例，这对早期诊断提出了重大挑战。这名婴儿就是一个例子：他没有畸形特征，但在出生时出现了出血性腹水和急性DIC，导致迅速死亡。当出现如TAM这样的危及生命的并发症时，这一诊断盲点变得尤为关键，表明缺乏典型DS特征并不排除其最致命的新生儿并发症。

通常，DS新生儿的TAM在出生后的前几天到几周内出现，常伴有肝脾肿大、外周血原始细胞增多，且病程良性、自限性[7]。在大多数情况下，症状在出生后三个月内自发缓解，只有少数（约20%）患者会发展成肝纤维化或多系统衰竭等危及生命的并发症[5, 7]。这些变化突显了TAM的广泛临床谱系。与典型的疾病进程相比，本案例表现出异常早期和侵袭性的临床表现。患者出生后迅速发展为严重的出血性腹水、DIC和进行性多系统衰竭。此外，缺乏明显的DS表型特征使得早期诊断变得复杂。这种非典型表现突显了临床医生在镶嵌型DS婴儿中遇到TAM时可能面临的诊断挑战。

最近的一些病例报告描述了在缺乏典型表型特征的镶嵌型DS新生儿中发生的TAM，进一步说明了这种疾病的诊断复杂性和临床谱系。Prudowsky等人[9]报告了一名表型正常的新生儿，在出生第8天出现呼吸窘迫、心包积液和周围原始细胞增多；细胞遗传学分析显示为镶嵌型21三体综合征和新的GATA1突变。值得注意的是，他们的患者在第16天未经化疗就自发缓解，表明即使是有症状的TAM，在早期诊断（特别是GATA1突变分析）的指导下也可以采取适当的管理，避免不必要的强化化疗。相比之下，Zacny等人[10]描述了一名早产儿，表现为严重贫血、白细胞增多（162,000/μL）和80%的外周原始细胞，因怀疑先天性白血病而需要细胞减灭治疗；通过GATA1突变分析确认了原始细胞中的21三体综合征，患者在强化治疗后存活。Baca等人[11]报告了一例表型更轻的病例：一名足月新生儿，仅有轻度血小板减少（峰值4%），其TAM是偶然发现的并自发缓解；尽管NIPT结果为阴性，但在22.5%的血细胞中确认了镶嵌型21三体综合征。

与这些先前报告的病例相比，这些病例展示了从偶然发现到有症状但可管理的疾病谱系，而我们的患者表现出更为侵袭性和最终致命的进展。这种鲜明的对比凸显了一个关键的临床教训：与镶嵌型唐氏综合征（mosaic DS）相关的TAM（短暂性急性白血病）可能在从自限性到灾难性的任何阶段出现，无论表型如何，早期诊断都是至关重要的。该病例的关键临床意义在于，对于任何出现不明原因的血液学异常、凝血功能障碍、积液或器官功能障碍的新生儿，保持对镶嵌型唐氏综合征的高度怀疑态度，可以从根本上改变治疗方式。正如Prudowsky等人[9]所展示的，早期进行GATA1基因检测可以在原始细胞自发清除、导致病因难以确定之前确认诊断，从而避免不必要的强化化疗及其相关的毒性反应。相反，当出现严重的肝脏受累时（表现为出血性腹水、对输血无反应的凝血功能障碍或直接胆红素迅速升高），患者的死亡风险会显著增加[5, 7]。在这种情况下，早期识别使临床团队能够从激进且可能无效的治疗措施（如探查性剖腹手术或长时间的强化复苏）转向以家庭为中心的舒适护理和姑息治疗，与家属就预后和护理目标进行坦诚及时的沟通，使医疗护理与家庭的价值观保持一致，并避免对脆弱的新生儿造成不必要的伤害。

我们患者的灾难性临床过程通过尸检结果得到了进一步阐明。该病例的尸检发现包括广泛的窦周肝纤维化、多系统血管内皮增生（EMH）和巨核细胞聚集，这些特征与围产期严重的TAM相符，此类情况在文献中已有报道[5, 6, 7]。这种疾病几乎仅见于唐氏综合征新生儿，由GATA1基因的获得性变异引起，通常预后良好。然而，大约20%的TAM患者会发展成严重的、可能致命的疾病形式，表现为肝纤维化或心肺功能衰竭[5]。本例TAM患者还伴有快速进展的肝纤维化和多器官衰竭，体现了其最致命的结局。CD61+巨核细胞和窦周纤维化（Masson和VG染色阳性）的发现进一步支持了诊断。其病理生理机制可能涉及GATA1突变巨核母细胞的克隆扩增、广泛的髓外浸润（尤其是在肝脏中），以及释放促进纤维化的细胞因子[12, 13]。Maeda等人[13]的研究表明，无论是否伴有肝脏受累，唐氏综合征婴儿的TAM患者血浆中TGF-β1水平均升高，但IL-8水平显著升高与致命性肝纤维化密切相关，这一发现可能解释了我们患者的灾难性病程。

本研究的局限性在于缺乏GATA1基因变异分析、外周血涂片检查以及更深入的分子生物学研究，由于病情迅速恶化以及家属决定放弃进一步侵入性检查，这些检查未能进行。尽管如此，临床表现和尸检结果仍足以诊断出镶嵌型唐氏综合征背景下的严重TAM。

结论：我们报告了一例表型正常的镶嵌型唐氏综合征新生儿因潜在的肝纤维化而出现灾难性出血性腹水和多器官衰竭的致命TAM病例。这一病例强调了诊断中的一个关键盲点：缺乏典型症状并不排除唐氏综合征或其致命并发症的诊断。它再次强调了这样一个重要的临床信息：对于任何出现不明原因的凝血功能障碍、积液或器官功能障碍的新生儿，对镶嵌型唐氏综合征及TAM的高度怀疑态度至关重要。这种意识有助于及时进行诊断评估，做出现实的预后判断，并促进以家庭为中心的姑息治疗讨论。