干扰素-α在系统性红斑狼疮中选择性地诱导线粒体孔道开放，从而促进线粒体RNA的释放：其病理生理学意义

《Cell Communication and Signaling》：Interferon-alpha selectively signals mitochondrial pore opening to allow mitochondrial RNA release in systemic lupus erythematosus: pathophysiological implications

　　

摘要

线粒体功能障碍导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏是系统性红斑狼疮（SLE）中免疫反应的主要诱因之一。相比之下，线粒体RNA（mtRNA）的泄漏及其在SLE中的作用仍知之甚少。干扰素-α（IFN-α）和免疫复合物（ICs）都是SLE的致病因素。在发现SLE患者血清中mtRNA水平升高后，我们探讨了mtRNA泄漏的机制。当小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）暴露于100 U/ml的IFN-α时（这一浓度在轻度至中度SLE患者中可检测到），线粒体通透性转换孔（mPTP）打开，电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）发生寡聚化，从而导致mtRNA泄漏并激活下游炎症通路。然而，我们并未观察到BCL2拮抗剂/杀伤因子1（BAK）和BAK/BCL2相关X蛋白（BAX）（BAX/BAK）孔的激活，且线粒体自噬在这些过程中并未发挥作用。可能从内质网释放的过量线粒体钙离子是导致线粒体孔打开的原因。类似的效果也出现在免疫复合物处理中。几种常见的导致线粒体孔打开的事件，如细胞死亡、凋亡和线粒体膜电位变化，并未观察到；此外，泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK也无法阻止IFN-α和免疫复合物诱导的mtRNA释放。我们的研究揭示了一个意外现象：病理生理浓度的IFN-α和免疫复合物能够选择性诱导线粒体孔打开，从而在原代巨噬细胞中释放mtRNA。