在纤维脂肪生成前体细胞中激活EGFR信号通路可抑制杜氏肌营养不良症患者的脂肪生成过程

《Skeletal Muscle》：Stimulation of EGFR signaling in fibro-adipogenic precursors decreases adipogenesis in Duchenne muscular dystrophy

　　

摘要

背景

杜氏肌营养不良症（DMD）的特点是纤维化和脂肪沉积的形成，这些逐渐取代了肌肉纤维，导致肌肉功能丧失。纤维化和脂肪生成都由纤维脂肪生成前体细胞（FAPs）调控，但这两个过程之间的分子调控机制及其相互作用尚未完全明了。

方法

在D2-mdx小鼠体内以及从WT（DBA/2）和D2-mdx肌肉中分离出的FAPs体外模型中研究了脂肪生成过程。通过电穿孔将表达质粒导入D2-mdx肌肉中，使其过表达上皮生长因子（EGF）。

结果

我们发现，D2-mdx腓肠肌从10周龄开始出现脂肪沉积，并持续增加到18周龄，这与纤维化过程同时发生。脂肪沉积仅出现在纤维化区域。在体外实验中，D2-mdx FAPs的增殖能力更强，且比WT FAPs更易发生脂肪生成。两种基因型的细胞表现出相似的纤维生成能力。对正常肌肉的snRNAseq数据分析显示，上皮生长因子受体（EGFR）主要由FAPs表达。与WT FAPs相比，D2-mdx FAPs的EGFR表达和EGFR磷酸化水平均降低。用EGF刺激FAPs可以减少脂肪生成，且在D2-mdx FAPs中的效果更为显著。然而，EGF对FAPs的纤维生成分化没有影响。最后，在D2-mdx腓肠肌中过表达EGF可以同时减少脂肪生成和纤维化，并且与肌肉力量的增加相关。

结论

在DMD背景下，FAPs比在正常肌肉中更倾向于分化为脂肪细胞，这与EGFR信号传导减弱有关。刺激EGFR信号传导可以在体外减少脂肪生成，在体内减少脂肪沉积。EGFR信号传导对纤维生成的影响尚不清楚，体内观察到的纤维化减少可能是通过间接机制实现的。本研究确定了EGFR信号传导作为调控骨骼肌FAPs脂肪生成的新分子机制。