综述：癫痫中的犬尿氨酸通路风暴：机制与治疗意义

《Acta Epileptologica》：The kynurenine pathway storm in epilepsy: mechanisms and therapeutic implications

　　**摘要**
犬尿氨酸途径（Kynurenine Pathway, KP）是色氨酸（Tryptophan, TRP）降解的主要途径，在神经炎症、氧化应激和神经传导中起着关键作用，具有重要的临床意义。该途径的失调与癫痫等神经系统疾病密切相关，其代谢产物可促进癫痫发作和共病抑郁的发生。本文旨在阐明KP在癫痫发生和发展中的复杂机制，并探索其作为癫痫和共病抑郁治疗靶点的潜力。这是一篇对现有文献的叙述性综述和综合分析。我们回顾了动物实验和临床研究，详细阐述了KP代谢物及其关键酶如何在癫痫背景下通过调节神经炎症、氧化应激、谷氨酸能信号传导和肠-脑轴发挥作用。我们还探讨了抗癫痫药物（Antiseizure Medications, ASMs）与KP之间的相互作用，并评估了靶向关键酶（如吲哚胺2,3-双加氧酶，Indoleamine 2,3-Dioxygenase, IDO）作为癫痫新治疗策略的潜在价值。本文特别关注KP失衡对共病抑郁的促进作用，阐明了IDO介导的TRP代谢变化如何构成共同机制基础，从而导致癫痫和抑郁样行为的发生。癫痫的发生和发展与KP的失衡密切相关，具体表现为犬尿氨酸（Kynurenic Acid, KYNA）水平下降和喹啉酸（Quinolinic Acid, QA）水平上升。IDO介导的TRP代谢向KP的转变被认为是癫痫中抑郁共病的重要机制。通过靶向关键酶如IDO并恢复KYNA/QA平衡来治疗调节这一途径，为改善大脑微环境提供了可行的策略。这种方法有望增强癫痫控制、对抗药物耐药性，并同时缓解共病抑郁症状。

**背景**
癫痫是一种以大脑神经元短暂且同步异常放电为特征的神经系统疾病[1]。反复的癫痫发作不仅严重影响患者的生活质量，还会对他们的心理、认知和躯体健康造成损害。约32%的癫痫患者伴有抑郁，这一比例在该群体中尤为显著[2]。此外，患者还可能面临治疗引起的不良反应，包括中枢神经系统反应（如嗜睡、头晕、头痛）、皮疹、胃肠道反应（如恶心、呕吐）以及对代谢和内分泌系统的影响[3]。因此，阐明癫痫发生和发展的新病理生理机制是开发更安全、更有效治疗方法的关键步骤。

犬尿氨酸途径（KP）是人体中色氨酸（TRP）降解的主要代谢途径，在中枢神经系统（CNS）领域受到了广泛关注。在炎症因子的刺激下，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）催化TRP转化为犬尿氨酸（KYN），从而启动这一代谢途径。其主要代谢产物之一喹啉酸（QA）主要作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）受体激动剂，导致钙超载、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成增加[4,5,6]。这种失衡进一步影响谷氨酸能（Glutamatergic）和γ-氨基丁酸（GABA）系统的稳态，加剧神经炎症反应，最终导致神经元过度兴奋[4, 7]。QA引起的神经炎症、氧化应激和兴奋性增强形成了一个相互强化的恶性循环[8]，共同促进了癫痫的发生和发展。相比之下，犬尿氨酸（KYNA）通过多种机制有效对抗QA的效应，例如拮抗NMDA受体和激活G蛋白偶联受体35（GPR35）[9, 10]。

为了改善癫痫发作的治疗，研究人员一直在探索新的干预靶点。研究表明，肠道微生物群（Gut Microbiota, GM）通过神经、免疫、内分泌和代谢途径以及肠道和血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）介导的上行途径参与癫痫的发病机制[11]。癫痫发作后，下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统介导的调节通路可能导致与癫痫相关的肠道微生物群改变，这些改变可能通过上行信号机制引发另一次发作[12]。癫痫发作后，身体处于低度全身炎症状态[13]。局部肠道炎症可激活IDO，从而启动KP。肠道微生物群的变化可通过免疫和内分泌途径影响KP代谢。在这种情况下产生的大量代谢物（如QA）可穿过受损的BBB进入CNS，进一步加剧神经炎症和氧化应激，降低癫痫发作的阈值[14, 15]。KYNA和KYNA通过与芳烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）和GPR35的相互作用调节肠道免疫反应和炎症过程，并将信号信息传递至CNS。

KP不仅通过代谢物介导的神经毒性和神经炎症参与癫痫的发生，还因其破坏TRP代谢平衡的特性而成为促进共病抑郁的重要机制。TRP是血清素（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）合成的常见代谢前体。在病理条件下，炎症因子（如IFN-γ）可诱导IDO的激活，推动TRP代谢向KP方向转变[16]。这种转变导致QA和3-HK的产生增加，同时减少5-HT的合成。QA和3-HK进一步引发的神经炎症形成了一个正反馈循环，持续激活IDO，最终维持5-HT水平处于较低状态[17]。更复杂的是，传统的抗癫痫药物（ASMs）如卡马西平作为强效的肝脏酶P450诱导剂，会显著降低同时使用的抗抑郁药（如舍曲林）的血药浓度，从而削弱其治疗效果[18]。因此，抑制IDO是一种安全有效的针对癫痫和共病抑郁的治疗策略。

**IDO抑制剂在治疗癫痫方面显示出潜力，尤其是对于炎症相关的癫痫类型[19]。** IDO激活KP后，犬尿氨酸单加氧酶（Kynurenine Monooxygenase, KMO）调节代谢中间体向QA合成分支或KYAN合成分支的流动。负调节KMO的活性可以有效减少QA的积累，打破癫痫中的神经炎症-氧化应激恶性循环，最终降低癫痫发作的频率和严重程度[7]。研究表明，现有的ASMs可能通过调节KP的失衡来发挥治疗效果。例如，左乙拉西坦可以促进星形胶质细胞产生抗惊厥代谢物KYNA和黄尿酸（Xanthurenic Acid, XA），同时抑制促惊厥代谢物肉桂酸（Cinnabarinic Acid, CA）和QA的释放。值得注意的是，卡马西平可能在BBB内被代谢为QA，这为药物耐药性的机制提供了新的视角。总之，调节KP的平衡可能是多种ASMs的共同作用机制。靶向这一途径的关键酶有望成为癫痫辅助治疗的新策略，并为阐明药物耐药性的机制提供新的方向。

**KP在大脑中的作用**
TRP可代谢成多种化合物，其中5-HT最为显著。实际上，大约95%的TRP通过KP降解[20]，最终生成包括QA和KYNA在内的神经活性代谢物[21]。主要中间代谢物KYN的形成是KP级联反应中的限速步骤[22]。该反应由肝外的IDO（如在大脑或免疫系统中）或主要在肝脏中的色氨酸2,3-双加氧酶（Tryptophan 2,3-Dioxygenase, TDO）催化。KP的总体功能结果取决于KMO和犬尿氨酸氨基转移酶（Kynurenine Aminotransferase, KAT）对KYN的相对催化活性[21]。

**KP的主要途径：导致QA的合成**
KP代谢主要沿着一条主线进行（见图1）。在生理条件下，KYN主要通过KMO的酶活性转化为3-羟基犬尿氨酸（3-Hydroxykynurenine, 3-HK）。随后，3-HK被犬尿氨酸酶（Kynureninase, KYNU）水解为3-羟基邻氨基苯甲酸（3-Hydroxyanthranilic Acid, 3HAA）。3-HK是一种促氧化、促炎症和神经毒性的代谢物，其毒性机制主要与氧化应激有关[23]。然而，3-HK在氧化还原过程中具有双重作用，其最终效果取决于细胞微环境。在生理条件下，3-HK主要发挥抗氧化作用；但在炎症状态或高浓度下，它倾向于促进氧化应激[24]。3-HK和3-HAA都会降低大鼠皮质星形胶质细胞和纹状体组织的线粒体膜电位，表明它们直接损害线粒体功能并最终导致细胞代谢紊乱[25]。

**KP的主要代谢物和酶**
KP主要沿着一条主线进行。在IDO或TDO、KMO、KYNU、3-HAO和喹啉酸磷酸核糖转移酶（Quinolinate Phosphoribosyltransferase）的依次催化下，TRP依次转化为KYN、3-HK、3-HAA、ACMS、QA和NAD+。KP的四个分支：
1) KYN通过KAT I-IV转化为KYNA；
2) 3-HK通过KAT I-IV转化为XA；
3) KYNU将KYN转化为AA；
4) 3-HAA最终转化为CA的前体；
5) 3-HAA被ACMSD催化生成2-氨基-3-甲基戊二酸-6-半醛（2-Amino-3-Muconic Acid-6-Semialdehyde, AMS），然后非酶促生成PIC或被AMSD代谢为2-氨基戊二酸，最终2-氨基戊二酸降解为乙酰辅酶A（Acetyl Coenzyme A）；
6) 3-HAA随后通过3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶（3-Hydroxyanthranilic Acid 3,4-Dioxygenase, 3HAO）转化为α-氨基-α-羧基戊二酸-ω-半醛（α-Amino-α-Carboxymuconic-ω-Semialdehyde, ACMS）[26]。ACMS在生理浓度下不稳定，可自发转化为QA[27]。QA是KP中的主要细胞毒性代谢物，主要由活化的小胶质细胞产生。高浓度的QA与轴突退化相关。在大鼠皮质-纹状体组织的器官型培养中，长时间暴露于低浓度QA（100 nM）7周可引发兴奋性损伤[21]。早在上个世纪，就观察到脑室内注射QA可诱发小鼠的惊厥。QA已被证明可诱导海马锥体神经元（尤其是CA3和CA1区域）的退化。3 nM的剂量足以在小鼠中引起脑电图变化，表现为反复出现的高电压尖波，而120 nM的更高剂量则需要诱发癫痫发作[28]。

**KP的四个分支**
KP还有四个分支（见图1）。在星形胶质细胞中，四种KAT促进KYN不可逆地转化为KYNA[29]。在哺乳动物的神经网络中，尽管存在大量的竞争性氨基酸，KAT II 对 KYN 具有显著的底物选择性，并且在生理 pH 条件下表现出最佳的酶活性，因此被认为是 KYNA 合成的主要酶 [30]。KYNA 是 KP 中一种关键的神经活性代谢物，其在中枢神经系统（CNS）中的生物学功能受到了广泛关注（见图 2）。系统性皮下注射四种经典的惊厥剂——戊四唑（PTZ）、毛果芸香碱、利科林和海人酸——能够一致地提高体内 KYNA 的水平 [31]。大脑中 KYNA 的内源性浓度通常在纳摩尔到低微摩尔之间 [32]。即使在纳摩尔浓度下，KYNA 也能通过拮抗 NMDA 受体上的甘氨酸结合位点来发挥神经保护作用，从而将大脑中的谷氨酸水平降低约 30–40% [33]。因此，KYNA 的增加可能是一种对抗癫痫的负反馈调节机制。然而，拮抗甘氨酸结合位点可能会损害长期增强作用，并减少前额叶皮层的持续放电活动，从而损害工作记忆、学习和信息整合等高级认知功能 [34]。

图 2：该图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

各种犬尿氨酸代谢物在神经系统中的主要作用（使用 BioGDP.com [35] 创建）：
- QA：激活 NMDAR，导致钙离子内流、细胞内钙超载、线粒体损伤、ROS（活性氧）产生增加、促炎因子释放，最终导致神经元死亡；
- 3-HK：增加 ROS 产生，损害线粒体；
- CA：激活神经元和 T 细胞中的 mGluR4；
- 3-HAA：增加/减少 ROS 产生，损害线粒体；
- KYN：减少 ROS 产生，激活 SKN-1/Nrf2 通路；
- KYNA：激活 AHRs（芳香烃受体），激活 GPR35，激活 α7 nAChR，拮抗 NMDAR 和 AMPAR，拮抗 rainate 受体，减少 ROS 产生；
- AA：增加/减少 ROS 产生，激活 GPR109；
- XA：激活神经元中的 mGlu2/3R，激活 GPCR；
- PA：减少 ROS 产生，促进海马神经干细胞（NSC）的增殖、分化和神经元成熟；
- IDO：连接 KP（犬尿氨酸途径）和神经炎症。

在小胶质细胞中，KYNU 促进 KYN 向邻氨基苯甲酸（AA）的转化，后者可以通过非特异性羟基化作用生成 3HAA [36]。AA 是 GPR109A 的内源性激动剂，可以通过激活 AA-GPR109A-cPLA2 信号通路来维持髓鞘的完整性 [37, 38]。这一途径还导致肉桂酸（CA）的形成，这是一种通过酶促氧化聚合由 3-HAA 生成的神经活性化合物，这一过程通常由过氧化物酶促进。CA 作为 mGlu4 受体的正构激动剂，结合到受体 N 末端结构域内的谷氨酸结合口袋中，抑制 cAMP 的产生，从而减轻由兴奋毒性引起的神经元死亡 [39]。

KAT 还催化 3-HK 的甲基化，形成黄尿酸（XA）。XA 具有显著的抗氧化特性。XA 水平的下降表明细胞抗氧化防御能力减弱 [40]。XA 激活 II 组代谢型谷氨酸受体（mGlu2 和 mGlu3），抑制 cAMP 的产生，从而负调节神经递质的释放 [39]。此外，XA 还抑制囊泡谷氨酸转运蛋白，防止谷氨酸进入突触囊泡，从而减少突触谷氨酸的释放 [39]。

3-HAA 也可以通过 ACMSD 转化为 2-氨基-3-μ-康酸-6-半醛（AMS），然后通过非酶促反应转化为吡可林酸（PIC）。作为神经保护性代谢物，PIC 可以显著改善 β?-微球蛋白引起的认知功能障碍，促进海马神经干细胞/前体细胞的增殖，引导它们分化为神经元，并支持成年后神经元的成熟过程 [41]。

KP 在癫痫中的作用：
KP 和神经炎症：
含有血红素 prosthetic groups 的 IDO1 酶作为一种双加氧酶，通过氧化铁结合的分子氧来促进 TRP 中吡咯环的氧化断裂 [42]。这一过程催化 KP 的第一个限速步骤。IDO 和炎症之间存在正反馈循环。在神经炎症条件下，促炎细胞因子（如 TNF-α、IFN-γ 和 IL-6）会诱导小胶质细胞的过度激活，上调 IDO1 的表达，并促进 QA 的合成 [43]。同时，星形胶质细胞功能障碍会导致 KYNA 合成的减少。IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 等炎症因子也与 KMO（犬尿氨酸氧化酶）的活性呈正相关，进一步表明在这种情况下，KP 代谢倾向于 QA 合成的方向 [44]。QA 在星形胶质细胞中触发促炎反应（见图 3），导致单核细胞趋化蛋白-1 的大量产生，正常情况下 T 细胞表达和分泌的 IL-8 也会增加，从而促进神经炎症 [45]。KYNA 和 SZR104 都可以有效地抑制由脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞吞噬活性。KYNA 类似物 SZR104 可以在癫痫发作后抑制小胶质细胞的反应性 [46]。

图 3：该图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

KP 的两种关键代谢物 KYNA 和 QA 的主要作用部位（使用 BioGDP.com [35] 创建）：
KYNA 和 QA 分别是 KP 中的主要代谢物。与 TRP、KYN 和 3-HK 不同，KYNA 和 QA 在血脑屏障（BBB）中的通透性有限，表明脑来源的 KYNA 和 QA 主要是在 CNS 内通过 KP 产生的。在大脑中，KYNA 的合成主要发生在星形胶质细胞中，而 QA 主要是在小胶质细胞中产生的。KYNA 和 QA 的作用具有相互拮抗性。KYNA 可以抑制 NMDA 受体和 α7 nAChR，激活 GPR35，从而减少 ROS 的产生、细胞内 Ca2+ 水平、炎症反应，并抑制谷氨酸能神经传递。QA 增加 ROS 的产生，提高细胞内 Ca2+ 水平，增强炎症反应，并主要通过激活 NMDA 受体和其他机制促进谷氨酸的分泌。QA 水平的失衡会影响下游 NAD+ 的生成，进一步加剧线粒体功能障碍和氧化应激。此外，KYNA 可以在肠道中激活 AhR 并与肠道微生物相互作用，可能参与酮饮食对中枢神经系统的调节，成为肠-脑轴的一部分。

在特发性全身性癫痫（如青少年肌阵挛性癫痫）患者的血清中，即使在没有近期临床发作的情况下，IDO 的活性仍然升高，表明癫痫可能触发适应性代谢反应 [47]。由 IDO 产生的 KYN 通过激活 AhR 来上调酶本身的表达。这一过程涉及与 NF-κB 等信号通路的相互作用，从而建立自我维持的正反馈循环 [48]。芳烃受体的持续激活驱动调节性 T 细胞的分化，有助于抑制过度的炎症反应 [49, 50]。

由促炎因子驱动的导致 IDO1 诱导的 QA/KYNA 不平衡的机制在急性和慢性炎症过程中都很普遍。在全身或中枢神经系统由 LPS 诱导的急性炎症后，可以观察到 IDO1 的表达和活性增加，这由 TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IFN-γ 等促炎因子引起，伴随氧化应激的增加和 BDNF（脑源性神经营养因子）水平的降低 [51, 52]。BDNF 水平的降低会促进炎症反应，并导致 IDO1 的持续激活。这些现象也在慢性炎症条件下观察到，抑制 M1 型小胶质细胞的极化可以减少 IDO1 的激活及其下游效应，表明这一过程与小胶质细胞驱动的炎症密切相关 [53, 54]。

值得注意的是，IDO 可以作为宿主先天免疫系统的一个组成部分，独立于 KP 来限制病原体在中枢神经系统中的增殖。弓形虫速殖子感染会导致 IDO 活性显著增加，而 1-MT 对 IDO 的抑制会导致寄生虫增殖增加 1.2 倍 [55]。IDO 可以在脑的血管周围空间和蛛网膜下空间的巨噬细胞和小胶质细胞中特异性表达，从而将其直接与吞噬和炎症调节功能联系起来。抑制 IDO 会减少小胶质细胞和巨噬细胞的体积，并削弱它们的吞噬功能，同时增加 IL-1β 等促炎因子的分泌 [56]。

IDO1 的敲除可以延迟锂-毛果芸香碱诱导的癫痫发作，并显著减少慢性阶段自发性复发性发作的频率、持续时间和严重程度 [57]。IDO 缺乏会减少大脑中 QA 合成的关键前体 KYN 的产生，从而导致 QA 生成的减少。QA 的减少缓解了大脑中的神经炎症和氧化应激 [57]。相比之下，在 TMEV（兔脑炎病毒）诱导的病毒性脑炎癫痫模型中，IDO 的敲除表现出相反的效果，导致癫痫发病率增加 [58]。这表明 IDO 的作用具有模型依赖性。在病毒性脑炎中，IDO1 在癫痫发作前被病毒激活，可能参与早期的宿主防御反应。然而，IDO2 的全局敲除对病毒性脑炎小鼠的癫痫发作没有影响，而特异性删除小胶质细胞中的 IDO2 显著降低了癫痫的发病率 [59]。这可能是由于 IDO2 主要驱动小胶质细胞的促炎表型。这些相互矛盾的结果表明 IDO1 对癫痫发生的影响取决于具体模型和炎症环境。

KP 和氧化应激：
大脑对 ROS 非常敏感，主要是因为其抗氧化防御能力有限，且高度依赖氧气和氧化还原过程 [60]。此外，细胞膜中多不饱和脂肪酸链的显著存在进一步加剧了大脑对氧化应激的敏感性。与 ddY（一种通用杂交小鼠品系）相比，易患癫痫的 EL 小鼠（颞叶癫痫的遗传模型）的中枢神经系统（CNS）中 3HAO 的活性显著增加 [61]。DBA/2 小鼠（一种易患听觉诱发癫痫的品系）中也观察到异常升高的 3HAO 活性 [62]。QA 是 3HAO 合成的下游代谢物，通过激活 NMDA 受体增加细胞内钙离子水平，最终导致 ROS 产生、线粒体功能障碍和细胞凋亡/坏死 [7, 14, 45]。在大鼠海马内注射 QA 会导致 4 小时内 ROS 显著增加，但在 24 小时内恢复到正常水平 [63]。8 小时内观察到的整体抗氧化能力的增加可能反映了补偿性反应，有助于缓解随后的 ROS 积累 [64]。QA-Fe2+ 复合物通过类似 Fenton 的反应催化 ROS 的产生，引发脂质过氧化和细胞膜不稳定，进一步损害星形胶质细胞和神经元的活力 [5, 65, 66]。此外，QA 可以破坏还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽之间的平衡，导致抗氧化防御系统的受损 [67]。

为了维持 KP 的平衡，KYNA 通过多种机制有效对抗 QA 和 LPS 引起的氧化应激和兴奋毒性，包括恢复 Nrf2 水平、增强抗氧化防御和改善线粒体功能 [64, 68]。值得注意的是，KYNA 可以显著增强羊下丘脑和海马中的三种抗氧化酶（SOD2、CAT 和 GPx1）的活性，为理解其在 CNS 中的抗氧化机制提供了实验依据 [69]。KYNA 还通过 GPR35 减少钙离子的动员，从而减轻线粒体损伤并减少线粒体 ROS 的产生 [70]。

在病理条件下，KP 的代谢倾向于 QA 的合成，导致 ROS 在 CNS 中逐渐积累。这些 ROS 可以进一步促进 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子的分泌 [71]。此外，ROS 还可以削弱 GABA 能抑制性神经传递并增强谷氨酸能兴奋性传递，从而降低突触稳定性并增加癫痫的易感性 [72]。反复的癫痫发作会进一步促进 ROS 的产生，从而形成一个正反馈循环，不断加剧病情。因此，有利于 QA 而不利于 KYNA 的代谢转变会加剧氧化应激，使癫痫发作更加严重。

KP 和谷氨酸系统：
KYNA 对神经元过度兴奋的神经保护作用主要源于其有效拮抗 NMDA 受体功能的能力，从而抑制谷氨酸介导的兴奋毒性（见图 3）。研究表明，外源性 KYNA 可以抑制来自内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）患者海马样本的谷氨酸能活性 [73]。这一发现与动物实验结果一致：KYNA 可以抑制 TLE 大鼠前颞叶和海马样本中谷氨酸受体引起的过度兴奋，但不影响新皮质中的谷氨酸水平。这种区域差异可能是因为 TLE 的致痫区域主要涉及皮质下结构而不是皮质区域 [74]。此外，谷氨酸受体（尤其是NMDA受体亚型）的分布、组成和功能状态在不同脑区也存在差异。在大鼠尾状核中局部注射KYNA可以显著减少谷氨酸的释放。同样，在全身给予羟基化色胺酶抑制剂以提高大脑中的KYNA水平后，也观察到了谷氨酸输出的减少[33]。然而，这种效应并非由谷氨酸受体介导，而可能与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）有关。KYNA还通过拮抗α7nAChRs来发挥其抗谷氨酸作用。研究已经证实，α7nAChRs在人类新皮层的谷氨酸能轴突末端表达，激活这些受体会促进谷氨酸的释放[75]。此外，KYNA还可以作为GPR35的激动剂。在星形胶质细胞中，KYNA激活GPR35可以降低cAMP水平并调节钙离子的瞬变，从而减少兴奋性突触传递[76]。QA通过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取并下调谷氨酰胺合成酶的表达来破坏大脑谷氨酸能系统的稳态[77]。QA还可能导致细胞骨架蛋白（包括胶质纤维酸性蛋白、神经丝和Tau蛋白）的过度磷酸化[78,79,80]。这一过程会干扰微管依赖的轴突运输，同时导致星形胶质细胞的结构性发育延迟，从而损害突触传递，影响突触可塑性，并加剧神经元的高兴奋性，促进慢性癫痫的发生[81,82,83]。总之，这些发现突显了KP平衡（特别是KYNA/QA比率）在调节谷氨酸能状态和神经元兴奋性中的关键作用。由于KYNA不能直接穿过血脑屏障（BBB），其类似物在治疗癫痫方面的潜力仍需通过进一步研究来验证。

KP与肠道微生物群（GM）之间存在密切的双向相互作用（见图3）。在无菌小鼠的肠道中，TRP向KYN的转化受到抑制。当肠道菌群恢复正常后，KP的代谢活动也会相应恢复[84]。例如，补充双歧杆菌可以增加大鼠血浆中的KYNA浓度[85]。肠道共生细菌的代谢产物（如丁酸）可以通过下调STAT1蛋白的水平来抑制IFN-γ/pSTAT1驱动的IDO-1的转录。它可以直接抑制IDO-1基因的转录，而不依赖于STAT1，主要是通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性[86]。在肠道炎症期间，促炎细胞因子（如IL-6）会诱导IDO1的表达。由此产生的KYNA作用于AhR，启动负反馈调节，从而降低肠道中的IL-1β和TNF-α水平[87]。降低肠道中的TNFα可以改善小鼠的神经元高兴奋性[88]，进而降低癫痫发作的阈值并缩短癫痫持续状态后的发作持续时间[89]。此外，KYN可以通过激活AhR来刺激GPR15的表达，这一过程主要由KYN-AhR-FoxP3轴介导[90]。在肠道调节性T细胞中，激活的AhR与谱系决定性转录因子FoxP3协同作用，上调GPR15的表达。值得注意的是，最近的研究表明，激活GPR15可以通过调节免疫细胞的迁移来调节肠道稳态和炎症[91]。肠道炎症可能导致肠道通透性增加，使肠道微生物产物（如肽聚糖）进入血液[92]。肽聚糖的片段（如鼠李糖二肽）可以穿过BBB，刺激小胶质细胞并诱导促炎细胞因子（如TNF-α/IL-1）的合成[92]。这些炎症因子会促进基质金属蛋白酶-9的释放，进而降解紧密连接蛋白Claudin-5，最终破坏BBB的完整性，导致“漏脑”现象[93]。加重的脑水肿和神经元损伤最终会诱发癫痫发作[94]。GPR35是位于迷走神经末梢上的一个重要且高表达的受体，参与肠道-大脑信号传导，作为来自微生物代谢产物的信号传感器[95]。当KYNA激活GPR35时，信号会通过肠道的迷走神经向上传递到中枢神经系统（CNS）[96]。这一信号将进一步传递到包括下丘脑、杏仁核和蓝斑在内的脑区[97]。最终，这一通路可以缓解癫痫活动并激活胆碱能抗炎通路[98]。同时，激活KYNA-GPR35轴可以显著增加肠道中的乳酸菌属菌群，调节酪氨酸和TRP的代谢，并通过肠道-大脑通路缓解神经炎症和神经元凋亡[99]。

总之，肠道微生物群调节KP的代谢，而KP的代谢产物反过来又调节肠道的免疫和炎症状态。这些相互作用最终通过BBB和迷走传入通路汇聚，共同影响神经炎症和神经元兴奋性，从而促进癫痫的发生和疾病进展。这些研究结果支持了我们的观点，即绿原酸作为一种膳食多酚，可以通过增加短链脂肪酸的产生来缓解小鼠的海马神经退化、神经炎症和癫痫发作。在这项研究中，肠道微生物群的变化与多种神经递质的水平显著相关，包括KYN[100]。临床观察发现，在癫痫儿童中，生酮饮食治疗可以增加血液中的KYNA水平，这种增加的程度与癫痫症状的临床改善呈正相关[101]。

与对照组相比，癫痫患者的脑脊液（CSF）中KYN的水平显著升高，而KYNA和TRP的浓度显著降低（见表1）[99]。升高的KYN/TRP比率表明IDO活性增强。在癫痫患者的大脑中，炎症因子激活IDO，导致KP失衡，表现为KYN/KYNA比率的降低。在这种情况下，KYNA对QA的拮抗作用不足，削弱了大脑对兴奋毒性的防御能力。在发热亚组中，较高的KYN/TRP比率反映了更严重的神经炎症[99]。在另一项研究中，TRP-KYN通路是癫痫持续状态患者CSF中最显著改变的代谢通路之一，KA水平的升高反映了更严重的癫痫发作状态[100]。KP的失调不仅限于TLE。在癫痫痉挛患者的CSF中，也观察到KYNA/KYN比率的降低，这与脑结构异常无关[102]。来自MTLE-HS患者颞叶组织样本的证据进一步支持了KP在癫痫患者中失衡的观点[73]。表1 不同类型癫痫发作患者KP代谢物和IDO的变化

KP代谢物还可以用于预测治疗效果。高剂量皮质类固醇治疗4周通常可以缓解癫痫痉挛，这是婴儿期癫痫性脑病的主要形式。与对类固醇耐药的患者相比，对类固醇治疗有反应或部分反应的癫痫痉挛患者的CSF中KYNA/KYN比率较低[102]。采用生酮饮食后癫痫发作频率显著减少的个体显示出升高的血清KYNA水平，这与KYNA的抗惊厥特性一致[101]。未来的研究应系统地分析癫痫患者配对CSF和血清样本中其他KP代谢物的变化，以及KP代谢物作为指示特定类型癫痫的生物标志物的敏感性和特异性。

KP作为治疗靶点：IDO抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）是一种TRP类似物，可以竞争性地抑制IDO的活性。通过BDNF/TrkB通路，1-MT促进海马神经发生并减少黑质致密部分的多巴胺能神经元丢失[109]。同时，1-MT促进D2样受体的激活，从而增强GABA能抑制并抑制谷氨酸能兴奋性[109]。神经元兴奋性失衡是癫痫发作的核心病理生理机制。因此，我们假设1-MT具有缓解癫痫发作的潜在治疗作用。后续研究验证了这一预测：1-MT在TLE中表现出多种有益效果，包括纠正BDNF/TrkB的过度激活，减少氧化应激，恢复线粒体复合物I/IV的活性，并减少神经元死亡，最终降低癫痫发作的频率和持续时间[19]。IDO在多个器官中广泛表达，因此全身给予IDO抑制剂可能导致广泛的副作用。然而，一项临床前安全性研究发现，在IDO1基因敲除小鼠中未观察到与基因型相关的行为异常、组织病理损伤或严重的血液生化紊乱[110]。

KMO抑制剂KMO是KP中的关键酶之一，决定了代谢流是产生QA还是KYNA。在神经炎症期间，miR-132/212等microRNA可以负调节KMO的表达和活性，从而限制QA的过度产生[7]。双氯芬酸作为一种非选择性COX抑制剂，也有抑制KMO活性的作用。在罗通宁角膜点燃模型中，它通过抑制KMO活性来降低QA的水平，从而减轻大脑中的氧化应激[111]。这有助于打破由药物耐药性癫痫引起的神经炎症和氧化应激的恶性循环[111]。KMO抑制剂Ro 61–8048也能够将KP内的代谢流转向KYNA的生成，从而纠正内在的代谢失衡[112]。虽然癫痫发作的频率和严重程度显著降低，但小鼠的抑郁行为和认知水平也得到了改善[112]。无论是慢性还是急性抑制KMO都不会影响整体能量代谢，为开发KMO抑制剂作为治疗剂提供了安全性依据[113]。然而，果蝇中的现有研究表明，KMO缺乏可以直接导致线粒体形态和功能的缺陷，这与KP无关[114]。在哺乳动物细胞中，KMO参与DRP1的翻译后调节，DRP1是线粒体分裂的关键蛋白[114]。尽管上述现象尚未在人脑中得到证实，但未来的研究应优先评估与KMO抑制相关的安全性。

Levetiracetam主要通过结合突触囊泡蛋白2A（SV2A）来调节神经递质的释放。一项研究发现，它还可以防止QA在大鼠纹状体中引起的兴奋毒性、氧化损伤、异常神经递质释放和细胞形态损伤[115]。这表明调节失调的KP代谢可能是Levetiracetam抗癫痫效应的潜在机制。Levetiracetam可以在IFN-γ干预后增强星形胶质细胞产生KYNA和XA，同时抑制CA和QA的释放[116]。KYNA和XA具有抗惊厥作用，而QA是一种众所周知的促惊厥代谢物。CA具有双重且复杂的药理作用，既能发挥抗惊厥作用，也可能触发失神发作[117, 118]。抑制CA的释放部分解释了Levetiracetam在治疗失神发作中的疗效。Levetiracetam可能通过上调KYNA的产生间接发挥抗抑郁作用，从而调节谷氨酸能系统的功能。然而，实际上，抑郁是其已知的副作用之一。尽管其对NMDA受体和α7nAChRs的拮抗作用得到增强，但向KP的代谢流也会导致5-HT的耗竭。抑制IDO可以改善Levetiracetam相关的抑郁行为，这将在下文详细讨论[119, 120]。Carbamazepine可以在体外选择性地增强KAT I的活性，从而促进大脑皮层切片中KYNA的生成[121]。这种机制可能在不依赖于其阻断神经元钠通道的功能的情况下发挥辅助抗癫痫作用。Phenobarbital、felbamate、phenytoin和lamotrigine也可以增强KAT I酶的催化活性，从而促进大脑皮层切片中KYNA的生成，这表明KYNA可能参与了它们的抗癫痫作用[122]。然而，对接受手术切除的耐药性癫痫患者的脑组织和血液样本的分析显示，carbamazepine难以穿过BBB，并在BBB内被CYP3A4酶代谢为QA（见表2）[123]。因此，作者推断喹啉酸进入大脑后可能会通过激活NMDA受体等神经兴奋性通路触发药物耐药性[123]。这一发现为了解ASM（抗癫痫药物）的药物耐药性机制提供了新的见解。针对KP（酮戊二酸）以纠正其代谢物的不平衡水平，可以逆转多种抗癫痫药物（如左乙拉西坦、丙戊酸、苯妥英、拉莫三嗪和卡马西平）在伴有线粒体功能障碍的癫痫模型中的疗效降低[126]。表2显示了抗癫痫药物与KP之间的相互作用。总之，调节KP的平衡可能成为许多现有抗癫痫药物的共同机制，并有望作为一种潜在的治疗策略来克服药物耐药性。多种抗癫痫药物（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、氟尼拉嗪和地西泮）可以抑制由QA（酮戊二酸）引起的癫痫发作，但它们无法防止由此导致的神经元死亡[124, 125]。这表明治疗这类疾病需要一种结合抗癫痫药物与神经保护干预的综合性策略。IDO抑制剂和KMO抑制剂可以直接减少QA的合成，从而实现上述目的。

在伴有抑郁症的癫痫治疗中，IDO的作用尤为复杂，因为传统的抗抑郁药可能会引发癫痫发作，而某些抗癫痫药物（如左乙拉西坦）则有导致抑郁的副作用[119]。在瑞士白化小鼠中反复进行亚惊厥剂量的戊四唑（PTZ）腹腔注射是建立TLE（癫痫-抑郁症共病）模型的有效方法[127]。反复的癫痫发作可以激活促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α，从而促进IDO的上调，并使TRP代谢向KP方向偏移。这种代谢变化表现为5-HT/TRP比率降低和KYN/TRP比率升高，最终导致抑郁相关行为[120]。尽管丙戊酸钠显著减轻了癫痫发作的严重程度，但单药治疗无法缓解癫痫患者的抑郁症状[127]。因此，将IDO作为药物靶点可能是一种潜在的有效且安全的治疗方法。1-MT是一种合成的IDO抑制剂，可以有效地逆转伴有癫痫的抑郁行为，而不会加重癫痫发作[128]。像米诺环素这样的抗生素可以减少IL-1β和IL-6等炎症因子，间接抑制IDO的活性，从而恢复5-HT/KYN的比率。这类药物可以与丙戊酸钠联合使用，作为伴有抑郁症的癫痫的治疗选择[128, 129]。一些植物提取的天然化合物，如阿魏酸和槲皮素，可以通过抑制神经炎症介导的IDO激活来缓解左乙拉西坦引起的抑郁症状，而不影响其抗癫痫效果[119, 120]。阿格马汀可以抑制IDO的过度激活，提高5-HT水平，降低异常升高的谷氨酸/GABA比率，从而发挥抗癫痫作用，同时改善抑郁和认知症状[130]。拉考沙胺可以选择性地增强钠通道的缓慢失活，在临床实践中被广泛使用。然而，在毛果芸香碱和LPS诱导的模型中，拉考沙胺可以显著降低海马区促炎细胞因子IL-1β和IL-6的表达水平，并减少KP代谢物的积累[131]。因此，针对KP的IDO是一个有前景的策略，可用于开发同时治疗癫痫和抑郁症的双重效果疗法（图4）。

IDO是治疗伴有抑郁症的癫痫的潜在治疗靶点（使用BioGDP.com [35]生成）。IDO活性的增加使TRP代谢向KP方向偏移，导致5-HT生成减少和QA水平升高，这促进了伴有抑郁症的癫痫的发展。此外，IDO激活与神经炎症过程之间的恶性循环进一步加剧了伴有抑郁症的癫痫。该图展示了六种抑制IDO的药物，从而可能缓解伴有抑郁症的癫痫。

结论：KP通过调节神经炎症、谷氨酸能神经传递、氧化应激和脑-肠轴参与癫痫的病理生理过程。由于QA过度产生且KYNA不足以抵消其兴奋毒性效应，癫痫发作的易感性和严重程度会增加。临床证据还表明，癫痫患者的血清和脑脊液中的KP代谢物存在改变，这些变化与临床症状一致。理论上，通过靶向KP中的关键酶来治疗癫痫是可行的，这一事实已在动物研究中得到证实。特别需要注意的是，IDO介导的TRP代谢向KP的偏移是将癫痫与抑郁症联系起来的关键机制。多种药物在动物模型中通过抑制IDO活性显示出治疗潜力，从而同时改善癫痫发作和抑郁样行为。因此，深入理解KP在中枢神经系统中的作用，特别是在癫痫条件下，为开发新型抗癫痫药物提供了有希望的途径。

然而，目前的证据主要来自动物模型，不同物种之间的KP代谢可能存在显著差异。因此，转化医学需要更多的临床证据来验证这些发现。此外，一些研究结果仍然基于理论推断。例如，卡马西平可以在血脑屏障（BBB）处代谢为QA。理论上推测，QA进入大脑后引发的一系列反应可能是癫痫药物耐药性的分子基础，但这一机制仍需进一步研究验证。虽然KYNA通过拮抗NMDA受体来抵抗兴奋毒性，但它也可能影响认知功能。因此，KP在各种神经系统共病（如癫痫相关的认知衰退）中的作用值得进一步讨论。此外，不同类型癫痫、不同脑区和疾病阶段的KP动态变化尚未完全明确。KMO的抑制不会影响果蝇的整体能量代谢，但KMO参与了哺乳动物细胞中线粒体分裂的关键蛋白的翻译后调节。IDO在多个器官中都有表达。尽管在小鼠中未观察到与IDO基因敲除相关的严重血液生化紊乱，但未来的研究应关注这些关键酶抑制剂的安全性，并探索其在人类中的疗效。未来，可以通过分析脑脊液或血液中KP代谢物的不同比率来预测癫痫和治疗效果，促进个性化治疗。