高心血管风险人群中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的长期心血管安全性和有效性：一项系统评价和荟萃分析

《Cardiovascular Diabetology – Endocrinology Reports》：The long-term cardiovascular safety and efficacy of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in high-risk cardiovascular populations: a systematic review and meta-analysis

　　**摘要**

**背景**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被广泛用于2型糖尿病和肥胖症的管理，然而它们在高风险人群中的长期心血管效应仍在积极评估中。鉴于其代谢作用和直接心血管作用的新兴证据，需要全面综合心血管结局试验数据，以明确这一药物类别的有效性和安全性。

**方法**
我们进行了系统评价和荟萃分析，研究对象为具有高风险心血管疾病的成人，评估了GLP-1RAs的效果。根据PRISMA 2020指南，我们在PubMed、Embase（通过OVID）和Cochrane Library中搜索了2015年1月至2025年5月期间发表的相关研究。符合条件的试验包括至少3,000名参与者，并且随访时间至少为12个月。主要结局指标是重大不良心血管事件（MACE）。次要结局指标包括心血管死亡率、全因死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性中风、因心力衰竭住院以及不良事件。使用随机效应荟萃分析合并了风险比（HR）和95%置信区间（CI）。使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，并使用GRADE方法评估证据确定性。

**结果**
共纳入了11项心血管结局试验，涉及91,490名参与者，平均随访时间为2.7年。与安慰剂相比，GLP-1RA治疗显著降低了MACE的发生率（HR 0.86，95% CI 0.81–0.92）。荟萃分析还显示GLP-1RA显著降低了心血管死亡率、全因死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性中风和因心力衰竭住院的发生率。GLP-1RA并未显著增加严重低血糖或急性胰腺炎的风险，而胃肠道不良反应的发生率则更为常见。

**结论**
GLP-1受体激动剂在高风险人群中显著减少了重大心血管事件和死亡率，并具有良好的长期安全性。这些发现支持将GLP-1RAs更广泛地整合到心血管风险降低策略中，而不仅仅是血糖控制方面。

**图形摘要**
（此图像的替代文本可能是使用AI生成的。）

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**引言**
心血管疾病（CVD）仍然是全球主要的死亡原因，每年导致约1790万人死亡，占所有全球死亡人数的约32% [1]。尽管在预防和治疗方面取得了进展，但CVD的负担仍在增加，尤其是在高风险人群中 [2]。英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）将高风险个体定义为10年内首次发生心血管事件的风险为10%或以上的人群，通常使用QRISK3等工具进行计算 [3]。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初是为治疗2型糖尿病而开发的，现在在肥胖症管理中也发挥了关键作用。这类药物被认为具有潜在的心血管益处。虽然它们改善血糖控制和促进减肥的能力已经得到证实，但越来越多的关注集中在它们直接影响心血管结局的潜力上。
已经提出了几种机制来解释GLP-1RAs的新发现的心脏保护作用。这些治疗剂有助于改善关键的心血管风险因素，包括体重减轻、血压降低和血糖变异性减少，所有这些都与降低心血管风险相关 [4, 5]。除了这些代谢效应外，GLP-1RAs可能还对心血管系统产生直接作用，包括改善内皮功能、减少炎症和调节动脉粥样硬化过程 [4]。这些效应为它们在减少心血管事件中的作用提供了可能的解释。
重要的是，这些机制假设得到了大型随机对照试验的证据支持，这些试验表明GLP-1RAs减少了重大不良心血管事件（MACE），包括心肌梗死、中风和心血管死亡，尤其是在2型糖尿病患者等高风险人群中。这种机制合理性和临床证据的结合表明GLP-1RAs可能是一种改善心血管预后的治疗策略。

**方法学**
本研究是对评估高风险人群中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）长期安全性和有效性的心血管结局试验（CVOTs）进行的系统评价和荟萃分析。方案（补充附录A）是根据PRISMA 2020指南制定的，并已发布在PROSPERO上（ID: CRD420251051447）。

**文献搜索**
2025年5月，在PubMed、Embase（通过OVID）和Cochrane Library中进行了全面的文献搜索，时间范围为2015年1月1日至2025年5月12日。搜索词包括医学主题词（MeSH）和自由文本词，如“GLP-1受体激动剂”、“semaglutide”、“liraglutide”、“dulaglutide”、“心血管结局”和“重大不良心血管事件”。完整的搜索策略可以在补充附录B中找到。

**数据提取和合成**
在Microsoft Excel中制定了详细的数据提取表，并收集了关键研究特征和结局的数据。对于每项纳入的研究，提取了研究设计、基线人群特征、干预细节（GLP-1受体激动剂的类型和剂量）、对照组、平均随访时间和报告的心血管结局数据。这包括MACE、心血管死亡率、全因死亡率、心肌梗死、中风、因心力衰竭住院以及不良事件（包括急性胰腺炎、严重低血糖和胃肠道副作用）（表1）。两名审稿人（KP和OR）独立提取数据。通过讨论并在必要时咨询第三方（SCC）来解决差异。结果根据主要和次要结局进行分组。使用STATA统计软件（版本18，StataCorp LLC）进行了统计分析。使用风险比（HR）和95%置信区间（CI）来评估两组之间的主要（MACE）和次要结局（全因死亡率、CV死亡、非致命性MI、非致命性中风和HF住院）。随机效应模型（DerSimonian-Laird方法）应用于各项研究。I平方值用于量化异质性，I2 > 50%表示存在显著异质性。森林图用于图形化展示随机效应荟萃分析的结果。为了减少由于试验随访时间不同而导致的异质性，进行了元回归分析。此外，通过排除SELECT试验（[8]）中的糖尿病前期人群进行了事后敏感性分析。进行了事后亚组分析，分别评估semaglutide试验，以确定个别干预措施是否对总体结果有不成比例的影响（补充附录D）。还通过排除ITCA 650试验（[9]）进行了额外的事后敏感性分析，以验证汇总分析的稳健性（补充附录D）。p值低于0.05被视为具有统计学意义。通过全面的文献搜索最小化了出版偏倚。

**偏倚风险和质量评估**
两名审稿人（KP和OR）独立评估了每项纳入研究和结局的质量。通过讨论并在必要时咨询第三方（SCC）来解决差异。使用Cochrane Risk of Bias 2（RoB2）工具 [10] 评估五个领域的偏倚：随机化过程、偏离预定干预措施、结果数据缺失、结果测量和报告结果的选择。每项研究在每个领域都被评为“低风险”、“有些问题”或“高风险”，并给出了总体评级。通过RoB2工具获得的整体偏倚风险评级被纳入到GRADE方法 [11] 中。GRADE方法评估了每个结局在五个领域的证据质量：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和出版偏倚。每个结局都被评为非常低、低、中等和高确定性。构建了详细的发现总结表，以展示纳入研究和结局的证据质量（补充附录C）。

**结果**
通过数据库搜索在PubMed、Ovid和Cochrane Library中共识别出645项研究。去除重复项并筛选这些研究的标题和摘要后，评估了49项全文研究的资格。其中11项研究符合纳入标准，数据被提取用于系统评价。PRISMA流程图 [6] 可以展示选择过程。

**研究特征**
纳入的研究发表于2016年至2025年之间，样本量从3,183人到17,604人不等。在11项纳入的研究中，共分析了91,490名参与者。合并的平均年龄为63.8岁（±1.8岁），66.1%的参与者为男性。纳入研究的基线特征在表1中总结。中位随访时间为2.7年，其中最短的中位随访时间为1.3年，最长为5.4年。所有11项研究均为随机安慰剂对照试验，旨在调查GLP-1受体激动剂在具有高风险心血管疾病的成人中的效果。这些研究中调查的药物包括：利拉鲁肽（n=1，LEADER [12]）；利西那肽（n=1，ELIXA [13]）；索马鲁肽（n=4，SUSTAIN-6 [14]、PIONEER-6 [15]、SELECT [8]、SOUL [16]）；艾塞那肽（n=2，EXSCEL [17]）、ITCA 650 [9]；阿尔比鲁肽（n=1，HARMONY Outcomes [18]）；度拉鲁肽（n=1，REWIND [19]）；艾匹格列奈肽（n=1，AMPLITUDE-O [20]）。所有11项研究均使用了COX比例风险模型来确定干预措施对结果的影响，并估计风险比和95%置信区间。所有研究均为心血管结局试验（CVOTs），并将主要结局报告为MACE（主要不良心血管事件）。这些研究还报告了次要结局，包括全因死亡率、致命性和非致命性心肌梗死（MI）和中风，以及因心力衰竭住院的情况。此外，还报告了不良事件，包括急性胰腺炎、严重低血糖和胃肠道副作用。研究特征的详细总结见数据提取表（表1）。

**主要结局**
所有11项研究均报告了主要结局——主要不良心血管事件（MACE），共有91,490名参与者，其中干预组发生了4,386例MACE事件，安慰剂组发生了4,884例MACE事件。研究的平均随访时间为2.7年。荟萃分析显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂显著降低了MACE的发生率（风险比（95%置信区间）：0.86（0.81–0.92）；I2 = 49%，p = 0.033）（图2）。在排除了仅纳入糖尿病前期参与者的SELECT试验的敏感性分析中，MACE的降低仍然一致（风险比（95%置信区间）：0.87（0.82–0.93）；I2 = 47.8%，p = 0.045），这证实了GLP-1受体激动剂在糖尿病患者中的心脏保护作用是稳健的（图4）。在四个以索马鲁肽为干预措施的试验的亚组分析中，MACE的降低幅度大于汇总分析（风险比（95%置信区间）：0.82（0.76–0.88）；I2 = 0.0%，p = 0.656）（补充图D5）。排除ITCA试验的敏感性分析也显示MACE的降低与汇总分析结果相似（风险比（95%置信区间）：0.86（0.81–0.90）；I2 = 38.7%，p = 0.100）（S）。

**次要结局**
次要结局包括心血管死亡率、全因死亡率、非致命性心肌梗死（MI）和中风，以及因心力衰竭住院的情况。所有次要结局的森林图、亚组分析和ITCA 650的敏感性分析详见补充附录D，其中心血管死亡的汇总分析见图3，SELECT试验的敏感性分析见图4。

**图2**
根据随机效应分析，GLP-1受体激动剂与安慰剂在MACE事件方面的森林图。

**图3**
根据随机效应分析，GLP-1受体激动剂与安慰剂在心血管死亡方面的森林图。

**图4**
通过排除糖尿病前期参与者进行的敏感性分析的森林图。

**心血管死亡率**
在11项研究中有9项报告了心血管死亡率。汇总分析显示，GLP-1受体激动剂显著降低了心血管死亡率（风险比（95%置信区间）：0.87（0.80–0.94）；I2 = 12.4%，p = 0.331）。排除ITCA试验的敏感性分析也得出了一致的结果（风险比（95%置信区间）：0.86（0.80–0.94）；I2 = 8.9%，p = 0.361）。在11项研究中有8项报告了全因死亡率，汇总估计显示全因死亡率显著降低（风险比（95%置信区间）：0.87（0.81–0.94）；I2 = 29.4%，p = 0.193）。排除ITCA试验的敏感性分析也得出了一致的结果（风险比（95%置信区间）：0.86（0.81–0.93）；I2 = 21.2%，p = 0.267）。在11项研究中有8项报告了非致命性心肌梗死，汇总分析显示风险略有降低（风险比（95%置信区间）：0.85（0.76–0.96）；I2 = 41.4%，p = 0.103）。排除ITCA试验的敏感性分析也得出了一致的结果（风险比（95%置信区间）：0.83（0.75–0.93）；I2 = 29.0%，p = 0.207）。同样，在11项研究中有8项报告了非致命性中风，风险显著降低（风险比（95%置信区间）：0.85（0.77–0.95）；I2 = 0.0%，p = 0.696）。排除ITCA试验的敏感性分析也得出了一致的结果（风险比（95%置信区间）：0.85（0.77–0.94）；I2 = 0.0%，p = 0.620）。在11项研究中有5项报告了因心力衰竭住院的情况，虽然降低幅度较小，但具有统计学意义（风险比（95%置信区间）：0.88（0.77–0.99）；I2 = 14.6%，p = 0.321）。排除ITCA试验的敏感性分析得出了类似的结果，尽管统计显著性不再显著（风险比（95%置信区间）：0.87（0.75–1.01）；I2 = 35.1%，p = 0.202）。不良事件包括：严重低血糖、急性胰腺炎和胃肠道副作用。在11项研究中有10项报告了严重低血糖。在各研究中，干预组和安慰剂组之间的绝对风险差异（ARD）很小，通常在-0.9%到+0.9%之间，表明GLP-1受体激动剂并未显著增加风险。所有11项研究均报告了急性胰腺炎，ARD值通常低于±0.3%，总体事件发生率低于1%，表明与安慰剂相比风险没有显著增加。相比之下，胃肠道副作用在11项研究中有10项被报告，并且在干预组中更为常见。ARD值在+0.6%到+17%之间。这些发现证实，虽然GLP-1受体激动剂不会显著增加胰腺炎和严重低血糖等罕见不良事件，但胃肠道副作用是一个可预测且具有临床意义的类效应，常常限制了患者的耐受性。

**偏倚风险**
11项研究中有10项在所有RoB2 [10]领域（包括随机化和分配（D1）、干预偏离（D2）、结果数据缺失（D3）、结果测量（D4）和报告结果的选择（D5）方面被评估为低偏倚风险。其中一项研究（ITCA 650）由于担心植入装置可能影响程序的盲法性，被整体评为“存在一些问题”，这可能影响了干预措施的实施（图5）。

**证据确定性**
所有主要和次要结局在所有GRADE方法 [11] 领域（包括偏倚风险（D1）、不一致性（D2）、间接性（D3）、不精确性（D4）和发表偏倚（D5）方面都被评为具有高证据确定性。由于ITCA 650对汇总估计的贡献较小，其潜在偏倚并未显著影响整体评估。排除ITCA 650的事后敏感性分析验证了汇总风险比的稳健性（补充图D6）。因此，每个结局的确定性总体被评定为“高”（图6）。

**讨论**
尽管在心血管预防和治疗方面取得了最新进展，心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因，尤其是在2型糖尿病和/或高血压等高风险人群中 [1]。这些试验人群中持续较高的风险表明了当前管理策略的局限性，并强调了需要针对代谢疾病与直接心血管病理之间的联系进行治疗。这项系统评价和荟萃分析的结果表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）可以降低主要不良心血管事件（MACE）的风险。这些药物的好处可能不仅限于目前用于治疗糖尿病和肥胖症以改善血糖控制，因为在糖尿病和糖尿病前期人群中也观察到了心血管益处。敏感性分析证实，GLP-1RAs的心脏保护作用在很大程度上独立于血糖状态，表明其对糖尿病患者具有直接的心血管益处。因此，GLP-1RAs通过改善2型糖尿病和高血糖等代谢风险因素以及直接保护心血管系统，实现了双重作用。临床前和转化研究为这些观察到的心血管效应提供了合理的解释。GLP-1受体在心肌组织和自主神经中心中被发现 [21,22,23]，小鼠研究表明其对心率、内皮功能和自主神经系统调节有影响 [24,25,26]。这些效应与间接益处相结合，包括体重减轻、血压降低和脂质代谢改善，从而可能增强对动脉粥样硬化疾病的保护作用。这些直接和间接效应共同解释了我们在荟萃分析中观察到的MACE降低现象。

在荟萃分析中，包括了不同随访期的数据，这可能会增加异质性的风险。由于这项研究基于大量数据，获取个别数据以处理这一问题具有挑战性。尽管如此，仍应用了随机效应荟萃分析，且元回归分析显示不同随访期与风险比估计之间的关联不显著（p > 0.05）。我们的荟萃分析确认了MACE的显著降低，这与GLP-1受体激动剂引入后心血管和全因死亡率的降低一致。虽然一些研究显示心肌梗死、中风或心血管死亡的效应不显著或接近显著，但数据汇总显示MACE和全因死亡率显著降低。来自各种试验的综合证据也表明，无论试验设计、药物配方或患者人群如何，这种益处都是一致的，支持心血管益处可能是类效应而非孤立现象的结论。尽管总体发现支持GLP-1RAs的心脏保护作用，但ITCA 650试验在某些结局上的风险比略高。然而，排除该研究的敏感性分析并未显著改变汇总估计结果，这支持了结果的稳健性；心力衰竭住院的统计显著性减弱，可能是由于精确度降低所致。此外，亚组分析显示索马鲁肽的效果比GLP-1RAs的整体类效应更为明显和一致，这可能部分解释了主要分析中观察到的中等异质性。然而，由于这项分析是事后进行的，因此应谨慎解读这些发现，并将其视为假设生成而非药物间优越性的证据。

先前的几项荟萃分析已经研究了GLP-1RAs的心血管效应，有些分析纳入了更多的研究。然而，这些分析通常包括随访时间较短的小型试验，这可能会增加异质性并降低对长期心血管和安全结果的可靠性。相比之下，本研究采用了更严格的纳入标准，仅纳入了样本量至少为3000人且随访时间至少为12个月的大型随机心血管结局试验。这种方法提高了统计功效，并提供了对长期心血管疗效和安全的更全面评估。我们的发现与现有文献大体一致，同时提供了对更高质量、更近期证据的更集中评估，包括SELECT [8]和SOUL [16]等试验。

在评估长期心血管代谢疗法时，安全性是一个关键因素。本综述中包含的心血管结局试验的证据一致表明，GLP-1受体激动剂不会增加严重低血糖或急性胰腺炎的风险。这些发现直接解决了长期以来对该药物类别的安全性担忧。严重低血糖的发生率很低，通常与安慰剂相当，反映了GLP-1受体激动剂的葡萄糖依赖机制，这与胰岛素和磺脲类药物较高的低血糖风险形成对比。同样，尽管胰腺炎是一个理论上的担忧，但试验数据一致显示其发生率非常低（< 1%），且与安慰剂相比风险没有显著增加 [4, 14, 20]。相反，接受GLP-1受体激动剂的参与者更常报告胃肠道副作用。主要抱怨包括恶心、呕吐和腹泻；在某些试验中，这些副作用的发生率比安慰剂高10%以上 [14]。这些不良反应是公认的特定于该类药物的反应，可能会限制临床实践中的耐受性和依从性。为了在人群层面最大化GLP-1受体激动剂的心血管益处，可以采取策略来提高耐受性，例如患者咨询、逐步增加剂量和使用长效制剂 [27]。总体而言，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）具有良好的安全性特征，其益处显著超过了可管理的副作用。最近的研究表明，与单用SGLT2抑制剂相比，联合使用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂疗法可以改善心血管和代谢指标[28]。然而，与单独使用GLP-1受体激动剂相比，这些优势并不那么明显，这表明主要效果可能是由GLP-1受体激动剂本身带来的[29]。我们的研究结果与此一致，因为它们显示GLP-1受体激动剂具有额外的效果，但这种效果在超过GLP-1受体激动剂本身的基础上并不明显。在这项荟萃分析中应承认几个局限性。首先，使用汇总的试验级数据限制了进行详细亚组分析的能力，相比之下，使用个体患者数据会提供更准确的信息。此外，研究人群、试验设计和基线心血管风险的差异可能影响了观察到的结果。没有正式评估给药方案的不同，因此无法探讨潜在的剂量-反应关系。虽然不能完全排除发表偏倚，但通过多个数据库的全面搜索策略来尽量减少这种风险。尽管存在这些局限性，但纳入了大量高质量随机对照试验，从而支持了研究结果的总体可靠性。

展望未来，越来越多的证据支持GLP-1受体激动剂对心血管健康的益处，这突显了需要更广泛地将它们纳入常规临床实践的必要性。这些疗法应被视为更大规模的心血管风险降低策略的关键组成部分，特别是对于已经患有心脏病的患者或2型糖尿病患者，而不仅仅是用于控制血糖。如果高风险人群尽早开始使用GLP-1受体激动剂，他们可能会获得更长期的心血管保护。与其他抗糖尿病药物（如SGLT2抑制剂）的联合治疗可能会提供额外的心血管益处。克服诸如可获得性、可负担性和临床认知度等障碍，可以扩大其在临床实践中的应用范围。将GLP-1受体激动剂纳入标准治疗路径有可能显著降低高风险人群的心血管发病率和死亡率。

表1 心血管结局试验的数据提取表，包括研究设计、干预细节、基线特征和结果
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