长链非编码RNA（lncRNA）RPARP-AS1通过ETV2介导的APOM基因转录激活，促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的进展

《European Journal of Medical Research》：LncRNA RPARP-AS1 drives diffuse large B-cell lymphoma progression through ETV2-mediated transcriptional activation of APOM

　　

摘要

背景

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）仍然是非霍奇金淋巴瘤中最常见且最具侵袭性的亚型。然而，相当比例的患者会出现复发或对标准R-CHOP疗法产生耐药性。长链非编码RNA（lncRNAs）已被证实是肿瘤发生的关键调节因子，但RPARP-AS1及其下游分子机制在DLBCL中的作用尚未明确。

方法

为阐明RPARP-AS1在DLBCL中的功能，我们在患者组织、DLBCL细胞系及公共数据集中分析了其表达情况。通过SU-DHL-6和U2932细胞的失功能及获功能实验研究了RPARP-AS1的生物学效应，并评估了DLBCL细胞的增殖、凋亡、侵袭及上皮-间质转化（EMT）过程。我们利用异种移植小鼠模型验证了其体内致瘤性。进一步通过机制研究确定RPARP-AS1是否通过与转录因子ETV2相互作用并调节APOM表达来发挥转录调控作用，这些研究采用了荧光素酶报告基因、RNA免疫沉淀、RNApull-down和染色质免疫沉淀等技术。此外，我们还探讨了R-CHOP单独治疗或与si-RPARP-AS1联合治疗对DLBCL细胞的影响。

结果

RPARP-AS1在DLBCL细胞中显著上调，主要定位于细胞核内。沉默RPARP-AS1可抑制细胞增殖和侵袭，诱导细胞凋亡，在体外抑制EMT过程，并显著减少体内肿瘤生长。从机制上看，RPARP-AS1直接与ETV2结合，增加其在细胞核内的积累并增强其与APOM启动子的结合，从而转录激活APOM的表达。功能实验表明，过表达APOM能够恢复RPARP-AS1敲低后的DLBCL细胞表型及PI3K/AKT通路活性，证实APOM是RPARP-AS1的下游效应因子。此外，沉默RPARP-AS1可增强R-CHOP方案在DLBCL中的抗肿瘤效果。

结论

RPARP-AS1是一种核内致癌lncRNA，通过促进ETV2介导的APOM转录激活来推动DLBCL的进展。RPARP-AS1/ETV2/APOM轴构成了一条新的调控通路，与DLBCL的恶性发展密切相关，可能成为难治性疾病的潜在治疗靶点。