BRD4在海马细胞中通过调节ROS/JMJD3/Notch-1/PI3K/BDNF/TrkB信号通路促进了抑郁症状的进展

《European Journal of Medical Research》：BRD4 in Hippocampal cell promoted progression of depression via modulating ROS/JMJD3/Notch-1/PI3K/BDNF/TrkB signalings

　　

摘要

目的

研究BRD4通过改变海马细胞内的信号通路对抑郁小鼠模型中海马损伤的影响。

方法

将64只雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组和模型组。通过单独饲养和长期意外轻微压力（CUMS）建立抑郁模型。行为学研究显示小鼠表现出类似抑郁的行为。使用Western blotting（WB）检测海马组织中信号通路蛋白和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达水平。我们采用ELISA方法测定5-HT、Ach、DA、MDA和SOD的含量。此外，还进行了单细胞转录组分析（GSE308075），以探讨抑郁过程中的细胞异质性和星形胶质细胞相关信号通路。

结果

与对照组相比，模型组在海马中的开放场中央活动减少，正交迷宫开放臂活动增加，同时海马中的BRD4表达上调，Notch-1、p-PI3K、p-CREB和p-TrkB表达下调。经过JQ-1治疗后，这些行为缺陷得到改善；核内BRD4和JMJD3水平下降，而EZH2、Notch-1、p-PI3K、p-CREB、BDNF、p-TrkB、5-HT、Ach、DA和SOD水平上升，MDA水平下降。单细胞转录组数据表明海马星形胶质细胞的氧化应激评分降低，细胞间通讯网络发生变化，这支持了BRD4调节的通路在胶质功能障碍中的作用。

结论

本研究表明，海马中的BRD4是一个关键的表观遗传调节因子，它将氧化应激与异常的神经营养信号通路联系起来。通过调节ROS/JMJD3/Notch-1/PI3K/BDNF/TrkB信号通路，BRD4促进了抑郁的进展，提示靶向BRD4可能是一种新型治疗策略，能够同时干预多种病理通路。