ERG是一种调节内皮细胞动态可逆性塑性的因子

《Genome Medicine》：ERG is a regulator of dynamic and reversible endothelial plasticity

　　

摘要

背景

内皮细胞（ECs）负责调节血管的稳态和韧性，但可以通过内皮-间充质转化（EndMT）重新编程为类似间充质的表型。关键的是，EndMT是多种心血管代谢疾病的根本原因，然而它几乎总是作为研究的终点。转录因子ERG（ETS相关基因）对维持内皮细胞的身份和功能至关重要，然而ERG丢失对EndMT程序的动态转录和功能影响，以及这种影响是否可以逆转，尚未得到研究。

方法

我们使用siRNA敲低和CRISPR/Cas9介导的ERG删除技术，模拟了人类主动脉内皮细胞中的急性及慢性ERG丢失。我们分析了染色质可及性（ATAC-seq）、转录组响应（RNA-seq）以及内皮细胞表型（包括迁移能力和屏障完整性）随时间的变化。通过比较稳定的ERG敲除与短暂的ERG敲低及随时间的恢复情况，评估了ERG丢失和恢复的动力学过程。通过研究人类动脉粥样硬化中的ERG基因调控网络及其与人类心血管疾病相关遗传变异的关联，揭示了这些变化对人类疾病的影响。

结果

基因调控网络的分析显示，ERG丢失后，内皮细胞和间充质细胞的转录程序发生了深刻而动态的重组。虽然内皮细胞身份在ERG敲低24小时内迅速丧失，但间充质细胞身份的获得、屏障功能障碍以及细胞迁移能力的增强则需要72小时才能显现。ERG丢失伴随着ETS基序可及性的快速降低，以及含有AP1基序的开放染色质的显著增加。与疾病相关的内皮细胞功能障碍程序与动态重组的转录网络有关。重要的是，恢复ERG表达可以逆转EndMT的基因调控网络和表型。

结论

总体而言，这项研究强调了ETS因子ERG作为内皮细胞身份和功能的重要转录保护机制，并表明ERG丢失会引发一个渐进但可逆的EndMT过程，其中内皮细胞身份的丧失先于间充质基因调控网络和表型的获得。该研究将ERG丢失确定为EndMT的早期启动事件，并提示针对ERG的疗法可能有助于促进内皮细胞的韧性。

图形摘要

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