整合多组学分析揭示了肺腺癌脑转移灶独特的进化特征和免疫原性特性

《Genome Medicine》：Integrative multi-omics profiling reveals distinct evolutionary and immunogenic features of brain oligometastasis in lung adenocarcinoma

　　

摘要

背景

新兴证据表明，患有脑部寡转移瘤（oligo-BMs）的肺癌患者可能从局部根治性治疗中受益。尽管在寡转移瘤疾病的治疗方面取得了快速进展，但调控中枢神经系统寡转移瘤表型的分子机制仍不明确。

方法

我们对20对原发性肺腺癌和寡转移瘤标本进行了1021面板测序、转录组分析、DNA甲基化图谱绘制以及多重免疫组化检测，以阐明它们的进化动态和微环境特征。

结果

观察到原发性肿瘤（PTs）与寡转移瘤之间存在显著的肿瘤间异质性，而肿瘤内的异质性在各病变中保持一致。亚克隆分析和系统发育重建显示，寡转移瘤主要表现为多克隆播散模式和并行进展轨迹。此外，与原发性肿瘤相比，寡转移瘤的微环境更具免疫抑制性，其特征是免疫原性细胞死亡信号减弱、免疫激活通路下调以及活化免疫细胞（包括B细胞、NK细胞和Th1细胞）的浸润减少。功能基因组区域的甲基化水平在原发性肿瘤和寡转移瘤之间高度一致。值得注意的是，我们发现NLGN1可能是寡转移瘤的潜在调控因子，其基因体区域的过度甲基化与转录上调有关。临床验证表明，NLGN1在脑转移瘤（BM）中的表达显著高于原发性肿瘤和颅外转移瘤，这与晚期病理阶段和不良预后相关。体内研究进一步证实NLGN1在小鼠中促进脑转移瘤的形成。

结论

我们的发现为寡转移瘤的进化轨迹、免疫特征和甲基化模式提供了新的见解，可能为开发针对这类肺癌患者的创新治疗策略铺平道路。

背景

新兴证据表明，患有脑部寡转移瘤（oligo-BMs）的肺癌患者可能从局部根治性治疗中受益。尽管在寡转移瘤疾病的治疗方面取得了快速进展，但调控中枢神经系统寡转移瘤表型的分子机制仍不明确。

方法

我们对20对原发性肺腺癌和寡转移瘤标本进行了1021面板测序、转录组分析、DNA甲基化图谱绘制以及多重免疫组化检测，以阐明它们的进化动态和微环境特征。

结果

观察到原发性肿瘤（PTs）与寡转移瘤之间存在显著的肿瘤间异质性，而肿瘤内的异质性在各病变中保持一致。亚克隆分析和系统发育重建显示，寡转移瘤主要表现为多克隆播散模式和并行进展轨迹。此外，与原发性肿瘤相比，寡转移瘤的微环境更具免疫抑制性，其特征是免疫原性细胞死亡信号减弱、免疫激活通路下调以及活化免疫细胞（包括B细胞、NK细胞和Th1细胞）的浸润减少。功能基因组区域的甲基化水平在原发性肿瘤和寡转移瘤之间高度一致。值得注意的是，我们发现NLGN1可能是寡转移瘤的潜在调控因子，其基因体区域的过度甲基化与转录上调有关。临床验证表明，NLGN1在脑转移瘤中的表达显著高于原发性肿瘤和颅外转移瘤，这与晚期病理阶段和不良预后相关。体内研究进一步证实NLGN1在小鼠中促进脑转移瘤的形成。

结论

我们的发现为寡转移瘤的进化轨迹、免疫特征和甲基化模式提供了新的见解，可能为开发针对这类肺癌患者的创新治疗策略铺平道路。