一种新型的反义长链非编码RNA（lncRNA），LPCRL，作为USP15/MIB1复合物的分子支架，促进了肺鳞状细胞癌对顺铂的初始耐药性及肿瘤的进展

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：A novel antisense lncRNA, LPCRL, functions as a molecular scaffold for the USP15/MIB1 complex to promote primary cisplatin resistance and tumor progression in lung squamous cell carcinoma

　　

摘要

背景

基于铂的化疗仍然是晚期肺鳞状细胞癌（LUSC）的一线治疗方法，但其疗效常常受到化疗耐药性发展的阻碍。尽管长链非编码RNA（lncRNAs）被认为是肿瘤进展和药物耐药性的调节因子，但天然反义转录本（NATs）在LUSC中对顺铂耐药性的功能贡献仍知之甚少。NATs是lncRNAs的一个主要亚类。

方法

建立了患者来源的LUSC异种移植（PDX）模型，并用顺铂进行处理，以识别顺铂耐药性和顺铂敏感性的肿瘤组织。通过lncRNA微阵列分析来鉴定与顺铂耐药性相关的转录本。通过MTT、流式细胞术、菌落形成和Transwell迁移实验，在体外评估了一种候选lncRNA（称为LPCRL，即LUSC原发性顺铂耐药相关lncRNA）的功能作用。进一步在体内验证了其对肿瘤生长和转移的影响。通过RNA pull-down、银染色、RNA免疫沉淀（RIP）、共免疫沉淀（Co-IP）和Western blot分析获得了机制上的见解。最后，在LUSC PDX模型中评估了针对LPCRL的siRNA的治疗潜力。

结果

我们发现LPCRL在原发性顺铂耐药性PDX组织中显著上调。从功能上讲，LPCRL在体外和体内均促进了LUSC细胞的顺铂耐药性，并增强了其增殖和迁移能力。从机制上来看，LPCRL作为分子支架，促进了MIB1与USP15之间的相互作用。这种复合物使USP15能够去泛素化MIB1，从而增加MIB1的稳定性并促进其向细胞核的转运。随后MIB1在细胞质中的积累增强了DLL4的泛素化，导致Notch通路激活和下游效应因子HES1的上调。重要的是，在PDX模型中，局部给予针对LPCRL的siRNA能够抑制肿瘤生长并使肿瘤对顺铂敏感。

结论

我们的研究表明，LPCRL通过USP15/MIB1/Notch轴促进LUSC的恶性发展和顺铂耐药性，突显了LPCRL作为一个有前景的治疗靶点。

图形摘要

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