LARS通过PI3K/AKT/mTOR通路以及与RPS5的相互作用促进肝细胞癌的进展，并可作为预后的生物标志物

《Molecular Medicine》：LARS promotes hepatocellular carcinoma progression via the PI3K/AKT/mTOR pathway and interaction with RPS5, and serves as a prognostic biomarker

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致众多癌症死亡的原因之一。其发展过程涉及复杂的机制，这迫切需要寻找新的治疗靶点。亮氨酸-tRNA合成酶（LARS）是蛋白质合成的关键酶，但其在HCC中的具体作用和机制尚未完全明了。

目的

本研究旨在探讨LARS基因在HCC发展中的生物学功能、分子机制及其临床意义，以评估其作为治疗靶点的潜力。

方法

使用siRNA和腺相关病毒（AAV）在HCC细胞系（PLC-PRF-5、HCC-LM3）以及小鼠皮下肿瘤模型中评估了LARS的表达情况。通过细胞计数试剂盒（CCK-8）、菌落形成实验、EdU染色、Transwell实验、伤口愈合实验和流式细胞术等技术来测量细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡情况。同时，利用RNA测序（RNA-seq）、蛋白质组学（TMT）、Western blot、共免疫沉淀（Co-IP）结合质谱分析、分子对接以及分子动力学模拟等方法研究了受影响的信号通路（PI3K/AKT/mTOR）及其相互作用蛋白（RPS5）。此外，还通过TCGA（癌症基因组图谱）数据库和UALCAN平台分析了LARS表达与HCC患者的临床病理特征或预后之间的关联。

结果

降低LARS的表达显著抑制了HCC细胞的增殖、菌落形成、迁移和侵袭能力，并促进了细胞凋亡。在小鼠实验中，LARS基因的敲低显著减缓了肿瘤生长。机制研究表明，降低LARS表达水平会影响PI3K/AKT/mTOR信号通路，并导致关键相互作用蛋白RPS5的水平下降。过表达RPS5部分逆转了LARS缺失所引起的增殖抑制效应。分子对接和动力学模拟表明，环境污染物三苯基磷酸（TPP）可能与LARS蛋白结合。临床数据分析显示，HCC组织中的LARS表达水平较高，高LARS表达与患者的总体生存期（OS）显著缩短相关，并与肿瘤分期、分级及TP53突变状态等临床特征呈正相关。

结论

LARS通过影响PI3K/AKT/mTOR通路并与RPS5相互作用，从而加重了HCC的病情。LARS水平较高意味着患者的预后较差。这表明LARS可能被用于预测疾病或作为HCC的治疗靶点。

图形摘要

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