在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）进展过程中，对脂质诱导的肝脏胰岛素抵抗的临床和分子特征进行总结，该研究是在一个具有分区和血管化的人类肝脏腺泡微生理系统中进行的

《BMC Biotechnology》：Recapitulation of clinical and molecular hallmarks of lipid-induced hepatic insulin resistance in a zonated, vascularized human liver acinus microphysiological system during metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) progression

　　

摘要

与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）影响了全球约30%的人口，且具有高度异质性，这给治疗手段的开发带来了挑战。这种异质性源于遗传因素、共病状况、微生物组以及生活方式。为应对这一挑战，我们改进了人类血管化肝小叶微生理系统（vLAMPS），该系统为药物开发提供了一个完全基于人类的平台，并满足了最新更新的联邦关于使用新方法学（NAMs）的要求。通过引入具有临床意义的介质扰动，并采用多种多样且可重复的原位和全身性测量方法，我们证明了vLAMPS能够再现正常生理的关键结构和功能特征、肝小叶的区带分布，以及MASLD进展的所有阶段，包括星形细胞的激活和纤维化。重要的是，在这项研究中，我们还发现脂质诱导的肝胰岛素抵抗的几个特征与MASLD的进展相平行。这些特征包括胰岛素受体底物2（IRS2）蛋白的减少、胰岛素受体介导的胰岛素清除能力下降、肝小叶中心区域的脂质积累增加、极低密度脂蛋白（VLDL）分泌增加，以及由于Forkhead box蛋白O1（FOXO1）在门静脉周围的核转位增强而导致的肝葡萄糖输出增加。这些结果表明，vLAMPS中MASLD进展的机制具有临床相关性，并支持这样一种观点：肝胰岛素抵抗状态在驱动疾病进展的恶性循环中既起着因果作用，也起着后果性作用。