混沌理论在医学科学中的最新应用：进展与挑战

《BMC Biomedical Engineering》：Recent applications of chaos theory in medical sciences: progress and challenges

　　摘要
背景
混沌理论在不同科学领域的应用取得了积极成果。其非线性建模特性以及对动态系统的洞察力使其能够捕捉物理学、金融计量经济学、社会系统和数理人口学等领域的复杂关系。本文回顾了混沌理论在医学科学中的影响。

方法论
我们根据Cochrane的国际标准进行了系统的文献回顾。搜索策略使用了不同的索引术语（MeSH、DeCS和Emtree），这些术语根据各个数据库（Embase、MEDLINE、SciELO、LILACS）而有所不同。PROSPERO注册号为CRD42023491407。

发现
共检索到2598篇文章，其中20篇被纳入分析。混沌系统的算法应用非常多样。研究最多的医学领域是心脏病学、神经学和肿瘤学。最常用的软件是Matlab，但在所有案例中，除了一个例外，我们没有找到与这些研究相关的开源代码。

解释
我们发现所回顾的研究存在很大的异质性，这反映在研究结果的范围上。一些论文侧重于证明混沌行为的存在或理解所研究现象的本质，而其他论文则提出了实际应用，例如在药物处方和医疗机构组织方面。

临床试验编号
不适用。

引言
混沌作为一种确定系统的非周期性和看似不规则的行为，始于20世纪下半叶，并逐渐成为了一个科学概念[1, 2]。从那时起，混沌数学迅速发展，融合了统计物理学、网络理论、随机过程和计算科学的进步[3]。关键的发展包括分形几何[4]、分岔图[5]、奇异吸引子的特征描述[6]以及非线性动力系统的更广泛框架[7,8,9]。除了数学和物理学之外，混沌理论还成功应用于金融[10]、经济学[3, 11, 12]、社会科学[13]、工程学[14]等领域，展示了其描述复杂现实世界现象的能力。

一个混沌系统的核心特征有四个：（i）非周期性行为；（ii）对初始条件的强烈敏感性，意味着起始点的微小差异可能导致截然不同的结果；（iii）尽管受确定性规则支配，但表现出随机性；（iv）内在的非线性。这种组合意味着混沌同时代表了秩序和无序。尽管这些系统遵循明确的规律，但其长期行为难以预测，因为无法从观察到的趋势中可靠地推断出来[15]。从这个意义上说，混沌理论为分析可能被简单地视为噪声或异常的数据提供了一个强大的框架，揭示了表面随机性下的潜在结构[16]。

混沌理论关注的是那些通过非线性相互作用和反馈机制产生复杂时间模式的动态系统[3]。这些特性使其特别适合研究生物学系统，在这些系统中，变异性、适应性和多尺度相互作用至关重要。例如，心率变异性、神经活动或激素调节等生理过程经常表现出线性模型无法充分捕捉的不规则波动。在这种情况下，混沌理论提供了更好地理解人体内在复杂性的工具，以及更广泛的社会和健康相关系统。

混沌理论在医学科学中的应用仍是一个持续讨论的话题。虽然一些作者认为其在临床实践中的潜力尚未得到充分实现[17]，但其他人则强调了其在模拟生理过程和改善疾病动态理解方面的日益重要贡献[18, 19]。事实上，许多生物系统高度复杂，而非严格机械性的，它们的行为源于多个尺度上的非线性相互作用[20]。同样，医疗系统本身也可以被视为复杂的适应系统，进一步支持了基于混沌的方法在医学中的相关性。

鉴于此，本研究的目的是系统地回顾现有文献中关于混沌理论在医学科学中的应用，重点关注其实际效用、方法论挑战和当前的限制。通过综合不同医学领域的证据，本综述旨在提供对混沌理论使用情况的更清晰理解，并确定未来研究的方向。据我们所知，这是首个关于这一主题的系统综述。本文的其余部分结构如下：下一节描述了系统回顾的方法论，随后是结果展示，最后是主要发现和结论的讨论。

方法
我们遵循Cochrane快速回顾方法组制定的国际指南[21, 22]进行了系统文献回顾。研究方案在PROSPERO中注册，注册号为CRD42023491407。

我们为每个电子数据库开发并调整了全面的搜索策略，使用了多种索引术语，包括MeSH（医学主题词）、DeCS（健康科学描述符）和Emtree（Embase主题标题），具体取决于数据库（Embase、MEDLINE、SciELO和LILACS）。对研究设计或语言没有限制。搜索范围涵盖了2010年1月1日至2023年12月13日之间的出版物（见补充材料A）。

纳入的标准是研究报道了混沌理论在医学科学中的定量应用。我们排除了与人类健康无关的研究、未应用混沌理论数学技术的研究以及缺乏定量分析的研究（例如纯理论或叙述性研究）。使用Mendeley参考管理软件删除了重复记录，筛选过程由两名研究人员（AO和OE）独立且盲法进行，分歧由第三名审稿人（OE）解决。在全文筛选过程中也采用了相同的程序（排除原因见补充材料B）。符合纳入标准的研究随后进入数据提取阶段。两名研究人员（AO和OE）独立提取数据，随后由第三名审稿人（OE）使用Microsoft Excel中开发的 structured data extraction matrix 进行验证。提取的数据以描述性和叙述性格式合成，结果按医学专业分组。

最后，使用Strengthening the Reporting of Empirical Simulation Studies (STRESS) 工具[23]评估了纳入研究的方法学质量。必要时，与第二位专家进行了讨论。尽管STRESS主要是为模拟研究设计的，但由于许多纳入的研究依赖于算法和基于模型的方法，因此认为它是合适的。在本次评估中未考虑仅适用于模拟模型的特定条目。

结果
图1展示了PRISMA流程图，共有20篇研究被纳入最终分析。

表1总结了纳入研究的一般特征。10篇研究发表于2010年至2015年[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]，其余研究发表于2016年至2020年[34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。大多数论文（20篇中的11篇）发表在Q1级别的期刊上[24, 26, 28,29,30,31,32, 34, 36, 40, 41]，6篇[33, 37,38,39, 42, 43]发表在Q2级别的期刊上，2篇[25, 35]发表在Q3级别的期刊上，还有1篇[27]发表在Q4级别的期刊上。

纳入的研究涵盖了广泛的医学领域，包括心脏病学[27, 30]、流行病学[41, 42]、健康管理[40]、血液学[31]、传染病[25]、神经学[24, 28, 29]、肿瘤学[34, 36, 43]、肺病学[33]、药代动力学和药效学[39]、物理治疗[32]、心理学[35, 38]、公共卫生[37]和远程医疗[26]。如补充材料C所示，报告实践存在异质性，只有五项研究报告了样本的地理来源[24,25,26, 35, 40]。

应用的方法
研究中使用的方法非常多样，这主要反映了该领域的算法驱动特性。研究依赖于模拟数据[27, 36, 37, 39, 40, 43]、观察数据[24, 26, 28,29,30,31,32,33,34, 38, 41, 42]，以及两者结合[25, 35]来量化不同环境中的混沌。使用了多种软件工具，包括Python[36]、R[34]、Matlab[28, 30, 32, 39]、Benoit[37]、Lyspect[38]、Net Logo 5.3.1[40]和XPPAUT[25]。只有一项研究[36]提供了开源代码的访问权限。

大多数定量方法基于混沌理论的核心概念。例如，Weissman等人使用Poincaré图和去趋势波动分析（DFA）来评估血糖动态[31]。Wurdeman等人使用Lyapunov指数来评估运动吸引子的嵌入维度和时间动态[32]。同样，Oyama-Higa等人利用最大的Lyapunov指数（LLE）来量化与中枢神经系统相关的生理信号的不稳定性[38]，而Fang等人应用LLE来表征病理性语音信号[35]。Hewlett等人使用二进制计数方法对DNA序列进行分形分析[36]。其他技术包括使用基于小波的方法估计Hurst指数以表征集体健康行为中的非线性模式[37]，以及基于吸引子和分岔理论的时间域参数估计方法[28]。Pillai等人结合自适应混沌同步和网格搜索方法来估计药理学系统中的非线性参数[39]，而Dafilis等人在季节性强制的流行病学模型中应用了分岔分析[25]。

几项研究专注于混沌行为的统计测试。Schmidt等人评估了心血管信号的时间可逆性和非线性预测误差[30]，Li等人评估了功率谱密度以探索心率变异性中的混沌动态[27]。其他方法包括构建描述疾病动态的方程组的全局建模技术[41,42,43]，以及应用于呼吸模式的动态系统建模[33]。

还发现了基于网络和机器学习的方法。Cheng等人分析了癌症系统中的网络熵[34]，而Chiarucci等人使用前馈神经网络和Levenberg–Marquardt算法[24]。Sarbaz等人应用Elman网络和Petrosian算法来识别神经信号中的混沌特征[29]。Yousefi等人比较了多种机器学习模型——包括前馈神经网络、自适应神经模糊推理系统和循环神经网络——以优化急诊科的资源分配[40]。Lee等人开发了一种基于混沌的远程医疗系统认证算法[26]。

研究领域的贡献
所回顾的研究不仅有助于对复杂生理系统的理论理解，也有助于潜在临床应用的发展。一些研究改进了疾病动态和生理过程的表征。例如，Pillai等人提出了跟踪和估计皮质醇相关系统参数的方法[39]，Weissman等人识别了葡萄糖调节中的非线性反馈机制[31]。Chiarucci等人应用非线性分析来评估催眠敏感性[24]，Nevado-Holgado等人将EEG动态与癫痫发作的发展联系起来[28]。Ghosh等人有助于理解肿瘤动态和微环境相互作用[43]，Wurdeman等人提供了关于装有假肢个体的步态动态的见解[32]。Li等人发现了心率变异性中的混沌动态与呼吸窦性节律之间的关联[27]，而Hewlett等人探索了具有潜在预测意义的分形DNA模式[36]。Keane等人展示了社会学习过程如何在疾病发病率中产生混沌模式[37]，Thenon等人分析了非洲的COVID-19传播动态[41]。并非所有研究都发现了混沌行为的证据；例如，Schmidt等人报告称在心血管杂音中没有发现此类证据[30]。一些研究将这些发现应用于实际应用中。Sarbaz等人对帕金森病症状的机制及其潜在的治疗方法提供了见解[29]。Fang等人改进了病理语音的检测技术[35]，而Oyama-Higa等人提出了基于实时脉搏的心理健康评估指标[38]。Cheng等人发现了癌症的潜在生物标志物[34]，而Letellier等人则有助于改善呼吸系统的管理[33]。从系统角度来看，Yousefi等人提出了一个实时优化医疗资源的框架[40]，Lee等人开发了用于远程医疗系统的安全认证机制[26]。在传染病领域，Dafilis等人对干预策略进行了建模[25]，Mangiarotti等人提出了支持流行病控制决策的工具[42]。

**偏差风险评估**
使用STRESS评估工具，各项研究的平均合规率为69%。所有研究都清楚地描述了他们的建模目标、基本假设和分析结果。然而，只有75%的研究提供了模型的示意图，90%的研究报告了数据来源，95%的研究描述了数据预处理步骤。虽然90%的研究指定了他们的估计方法，但只有55%的研究报告了所使用的软件。在实施（100%）和代码可用性（95%）方面得分最低，这突显了可重复性方面的重大限制（见补充材料D）。

**讨论与结论**
在过去十年中，混沌理论在医学中的应用日益关注于解释不规则性并捕捉生理过程背后的复杂动态。生物科学的最新发展表明，许多生理功能受到本质上复杂且非线性的规律支配，即使它们最初看起来简单、机械且确定性强。从这个角度来看，生物进化本身可以被理解为一种从无序中产生的过程，这进一步强调了混沌系统作为概念和分析框架的相关性。在临床研究中，神经学是一个最有前景的领域，因为最近在表征神经元波动以及理解神经群体间的变异性如何影响信息处理方面取得了进展[44,45,46]。

本综述的一个核心发现是研究方法和研究目标之间存在显著的异质性。一些研究专注于识别和表征生理信号中的混沌行为，而其他研究则旨在将这些发现转化为实际应用，如指导药物干预或优化医疗系统。这种多样性反映了该领域仍在发展中，基础理论工作与早期临床应用并存。推进这一科学范式不仅需要证明混沌的存在，还需要系统地将这些动态与具有临床意义的结果联系起来。

在这种情况下，促进开源开发和可重复的研究实践至关重要。本综述中发现的可用代码有限且方法透明度不足，成为验证和广泛采用的障碍。开放和协作的框架将使研究人员能够复制研究结果、比较方法，并加速基于混沌的方法在临床环境中的应用。因此，确保透明度和可追溯性对于增强这一研究领域的可靠性和影响力至关重要。

正如Smith [47] 所指出的，混沌本质上难以量化，所使用的分析工具（涵盖物理、数学、统计和计算领域）往往与传统定量建模方法有所不同。尽管相关文献规模相对有限，但本综述表明混沌理论在多个临床专业领域具有广泛的应用。其更广泛采用的障碍之一是这些方法的高计算需求，这些方法需要大量的处理能力、专业知识和时间投入[48,49,50]。然而，最近的方法学进展提供了有希望的解决方案。例如，用于估计混沌行为关键指标（如李雅普诺夫指数）的新计算技术，在性能上优于传统方法，特别是通过间接雅可比方法[3, 51]。

未来发展的另一个重要方向是将混沌理论与机器学习技术相结合。小波神经网络、卷积神经网络、模糊系统和长短期记忆模型等方法在应用于混沌时间序列时显示出改进的预测性能[52]。在这一领域的前沿，基于循环神经网络架构的存储计算已成为建模复杂非线性动态的有前景的框架。通过利用记忆效应和对输入的非线性响应，这些系统能够捕捉复杂的时间模式，并在高度复杂的数据集中提高预测准确性[53, 54]。

从临床角度来看，基于混沌的方法在生物信号分析和医学成像方面具有很大的潜力。生理信号（包括血流、脑电图、心电图、颅内压和神经膜电位）表现出复杂的变异性，这些信号可能通过非线性方法更准确地被描述。这有可能提高诊断精度、检测疾病进展的早期预警信号，并增强患者监测。展望未来，大规模生物医学数据（大数据）的日益丰富为在基因组学、生物信息学和个性化医学等领域应用基于混沌的模型创造了新的机会。

尽管取得了这些进展，大多数关于混沌系统的理论发展仍然源自物理学和金融学等领域，而它们在临床实践中的应用仍然有限。同时，大数据分析、机器学习和深度学习的快速发展正在重塑生物医学研究的格局。将混沌理论整合到这些新兴的计算框架中（以及人工智能和物联网等技术）为增强复杂医疗系统的建模提供了关键机会。弥合理论与实践之间的差距对于充分发挥基于混沌的方法的潜力以及促进其在临床决策和医疗服务中的贡献至关重要。