综述：微生物组调节策略在抗癌治疗中的应用：当前证据的综述及进一步改进治疗的建议

《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Microbiome-Modulating Strategies in Anticancer Therapy: A Review of Current Evidence and Recommendations for Further Treatment Improvement

　　摘要
在过去的几十年里，肠道微生物组与抗癌治疗反应之间的关系得到了广泛研究。越来越多的证据表明，肠道微生物可以通过多种机制影响抗癌治疗的效果和毒性，包括免疫调节、药物代谢以及肿瘤微环境的调节。与宿主遗传学不同，肠道微生物组可以通过非侵入性干预相对容易地被改变。虽然大多数微生物组调节策略仍处于实验阶段，尚未广泛应用，但它们具有优化抗癌治疗效果和安全性的潜力。几种微生物组调节策略，包括益生菌、后生物制剂、抗生素、饮食成分、粪便微生物群移植（FMT）和细菌特异性抑制剂，在临床前和临床研究中得到了探索，这些研究提供了初步证据，表明肠道微生物组的调节可能提高治疗效果并减少毒性。在这篇综述中，我们总结了目前关于基于微生物组的干预措施以改善抗癌治疗结果的证据。我们讨论了临床前和临床干预的关键结果，并评估了它们的安全性和可行性。我们还指出了当前研究的主要局限性，并概述了将微生物组调节策略转化为临床实践的未来方向。通过提供这些策略的概述，本综述旨在支持通过靶向调节肠道微生物组来开发个性化策略，以优化抗癌治疗。

引言
近年来，肠道微生物组在肿瘤治疗效果中的作用受到了越来越多的关注。最近引入了一个新术语来描述微生物对药物分布、代谢和毒性的影响：药理微生物组学[1]。此外，微生物组被列为“癌症的第八个特征”，以描述癌症发展和治疗反应的多步骤过程[2]。研究表明，肠道微生物组通过影响药物代谢、免疫反应和炎症反应来影响宿主对抗癌治疗的反应[3,4,5,6,7,8]。尽管肿瘤学领域的新治疗方法发展迅速，但由于化疗对各种肿瘤类型的广泛有效性，它仍然是主要的治疗选择。然而，接受化疗的患者反应率差异很大，并且经常经历严重的毒性[9, 10]。最常见的化疗相关毒性包括骨髓抑制、黏膜炎、疲劳和腹泻，这些症状影响了高达80%的接受常用治疗方案的患者[11]。严重的毒性常常导致剂量减少或提前终止治疗，从而可能影响治疗效果。毒性的高发率以及对患者生活质量的负面影响促使人们寻找预防、减轻或治疗这些不良影响的策略。我们最近进行了一项系统综述，以确定癌症患者肠道微生物群组成与化疗结果之间的关联，并发现几种细菌分类群与化疗效果和毒性有关[12]。例如，化疗后细菌多样性降低和潜在有益细菌（如双歧杆菌）的数量减少与氟尿嘧啶诱导的腹泻风险增加有关[13]。因此，调节肠道微生物组是一种有前景的方法，可以增强治疗反应并减轻毒性[14]。关于在肿瘤患者中使用益生菌、后生物制剂和抗生素以改善化疗相关结果的研究迅速增加。然而，目前还缺乏对现有证据的批判性分析以及建立临床指导的实际建议。在这篇综述中，我们总结了各种微生物组调节策略（包括益生菌、后生物制剂、抗生素、饮食成分（包括益生元）、粪便微生物群移植（FMT）和细菌特异性抑制剂）在提高抗癌治疗效果和减少毒性方面的现有证据。此外，我们还讨论了与这些策略相关的挑战，并为它们的未来临床应用提供了建议。

微生物功能
肠道微生物组包括肠道中的所有微生物，包括细菌、真菌、酵母、病毒、原生动物和古菌及其基因组。这些微生物，主要是细菌，在多种人体生理过程中发挥作用，包括食物消化、维生素产生和外来物质的代谢（包括药物）。此外，肠道细菌与肠道屏障功能密切相关，并通过产生细胞因子和微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）来调节免疫反应[15]。SCFAs是宿主摄入不可消化碳水化合物后的发酵产物。细菌利用这些碳水化合物作为主要底物生成三种主要的SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）[16]。这些SCFAs的功能不仅限于肠道。丁酸被肠道上皮细胞吸收，主要作为结肠细胞的能量来源，因此其在体内的浓度相对较低。细胞内的丁酸通过调节信号转导途径来下调促炎细胞因子[17]。此外，丁酸和丙酸可能刺激调节性T细胞的生长，从而调节肠道炎症[18]。丁酸（以及在较小程度上丙酸）通过结合肿瘤抑制基因来发挥抗癌作用，抑制结直肠癌（CRC）细胞的增殖并诱导其凋亡[19,20,21]。

药理微生物组学：相互作用机制
肠道微生物组的形成高度依赖于个体特征和外部因素，如宿主遗传学、饮食、生活方式、药物摄入和环境[22,23,24]。肠道微生物组的独特个体组成及其在药物动力学中的作用（也称为药理微生物组学）表明，肠道微生物组可能导致个体间对抗癌治疗反应的差异。药理微生物组学涉及多种作用机制。首先，一些细菌通过酶促裂解代谢外源性化合物。例如，细菌酶β-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）将伊立替康的非活性代谢物SN-38G重新激活为活性代谢物SN-38[25]。另一个例子是细菌产生的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）。DPD是负责将常用的抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）分解为非活性代谢物的主要酶。研究表明，大肠杆菌和假单胞菌属能够产生DPD。因此，这些细菌被证明可以直接干扰5-FU在健康肠道细胞和肿瘤细胞中的生物利用度[26, 27]。第三，细菌可能通过生物积累影响药物吸收，这涉及通过内吞作用将药物摄入细菌并在其细胞内储存，有时会伴随后续的化学修饰[28]。共生微生物也在调节宿主免疫方面起着关键作用，从而影响各种抗癌治疗的效果。一个众所周知的例子是，在肠球菌hirae和Barnesiella intestinihominis的存在下，环磷酰胺的治疗效果得到增强，这些细菌可以促进Th1免疫反应[29]。同样，在小鼠中，几种产生SCFAs的细菌的存在增强了奥沙利铂治疗的CD8+ T细胞介导的抗癌免疫反应。与无反应者相比，奥沙利铂反应者体内的SCFAs（尤其是丁酸）更为丰富[30]。此外，肿瘤微环境中Fusobacterium nucleatum的存在被认为可能有助于CRC的耐药性，可能是通过促进肿瘤细胞从凋亡向自噬的转变，从而在化疗引起的应激下增强细胞存活并减少治疗引起的细胞死亡[31]。重要的是，应该注意的是，肠道微生物组与化疗之间的相互作用是双向的。化疗也会直接影响肠道微生物组的组成，并可能导致菌群失调，即肠道微生物组的平衡被破坏，通常导致微生物多样性下降和潜在病原菌的过度生长[10]。几种化疗方案和放疗已被证明会减少肠道生物多样性，引起微生物组成的变化，通常表现为机会性或炎症相关分类群的相对扩张和有益共生菌的减少，并破坏黏膜屏障功能[10]。与菌群失调相反，菌群平衡是指一种肠道微生物状态，其特征是多样性和功能平衡的组成，支持抗炎代谢物的产生和肠道屏障完整性的维持[32]。通过微生物组调节将微生物环境转变为更有利的组成可能会改善治疗反应并减少化疗相关的毒性[33, 34]。

微生物组调节策略
已经研究了几种调节肠道微生物组的策略。本节总结了关于益生菌、后生物制剂、抗生素、饮食成分（包括益生元）、FMT和细菌特异性抑制剂的证据（图1）。本综述按微生物组调节策略进行结构化，首先定义每种方法并简要说明其原理。如果有的话，还讨论了临床前和临床证据，以说明当前的知识状况。鉴于益生菌的广泛应用，表1详细总结了益生菌研究。每个部分都以关键挑战和未来方向结束，这些在表2中进行了总结。

益生菌和合生元
益生菌被定义为当以适当剂量给予时，能够为宿主带来健康益处的活微生物[52]。益生菌通常以胶囊或液体饮料的形式口服给药。益生菌补充剂的质量取决于多个因素，包括具体的菌株及其功能、（活的）菌落形成单位的浓度以及它们在胃肠道中的存活能力。此外，益生菌的效果可能因个体健康状况而异[52]。一些益生菌的效果是菌株特异性的，而大多数效果归因于更广泛的菌株多样性[53, 54]。例如，双歧杆菌和乳杆菌通常包含在益生菌中，因为这些细菌能够产生SCFAs，并与减少肠道炎症有关[55, 56]。研究表明，益生菌有助于减轻化疗引起的毒性，但越来越多的证据表明，益生菌也可能有助于抗癌效果并抑制肿瘤生长。Thoda（2025）[14]提供了关于各种益生菌对胃肠道癌细胞系影响的体外研究的全面概述[14]。以下段落将总结益生菌和合生元在抗癌治疗优化中的临床前和临床证据。合生元被定义为活微生物（益生菌）和底物（益生元）的混合物，这些底物被宿主微生物选择性地利用，从而为宿主带来健康益处[57]。一些合生元还包括后生物制剂，即非活的微生物代谢产物（如SCFAs），它们也为宿主带来健康益处。

图1
旨在通过调节肠道微生物组来改善化疗结果的常见微生物组调节策略概述：益生菌、后生物制剂、合生元、饮食成分、细菌特异性酶抑制剂和粪便微生物群移植（FMT）

动物研究
多种细菌菌株与动物化疗效果的改善或毒性的降低有关。例如，在小鼠接受奥沙利铂化疗期间补充活的Lactococcus lactis GEN3013菌株与单独化疗相比，显示出更强的抗癌效果[58]。给大鼠同时给予富硒的双歧杆菌longum DD98（Se-B. longum DD98）和伊立替康可减轻肠道和肝脏毒性。Se-B. longum DD98的保护作用基于三种提出的机制，即（1）减少促炎循环细胞因子，（2）恢复肠道微生物组多样性，以及（3）增强紧密连接蛋白（包括occludine和zonulin-1）的表达[59]。同样，将干酪乳杆菌与伊立替康一起口服给药28天可以减少大鼠的体重减轻并改善延迟性腹泻症状。然而，本研究并未评估肠道微生物群的组成和β-GUS活性[60]。此外，用Nissle 1917大肠杆菌（E. coliN）预处理可以减少接受腹腔注射伊立替康的小鼠的体重减轻和腹泻。随后的肠道微生物群组成分析也显示，E. coliN组中伊立替康引起的变形菌门增加得到了改善[61]。将含有四种乳杆菌、三种双歧杆菌和一种链球菌的商业益生菌VSL#3与伊立替康一起给药可以减轻体重减轻，并降低腹泻的严重程度。然而，这些保护作用仅在化疗前和化疗后都给予益生菌时才被观察到[62]。另一项针对接受5-FU治疗的大鼠的实验研究表明，补充Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）可以改善5-FU引起的黏膜损伤并防止肠杆菌科细菌的扩张[63]。在Lewis肺癌小鼠模型中，A. muciniphila还有助于恢复顺铂诱导的肠道屏障功能[64]。在CRC大鼠中，补充Bificobacterium infantis可以减轻5-FU引起的黏膜炎[65]。此外，与抗PD-1抗肿瘤疗法联合使用时，益生菌Lactobacillus rhamnosus Probio-M9可以恢复因抗生素引起的肠道菌群失调[66]。Probio-M9的给药显著增加了几种细菌的相对丰度（例如Bifidobacterium pseudolongum、Parabacteroides distasonis和Bacteroides）[66]。尽管动物研究表明益生菌具有积极作用，但需要注意的是，动物中的剂量方案和菌株选择可能不能直接应用于人类，需要进一步的临床研究来确认这些菌株在人类群体中的相关性。

**人类研究**
表2提供了关于在癌症患者中使用益生菌的研究概述。最近的一项系统评价评估了益生菌或合生元补充剂在1536名胃肠道癌症患者中治疗化疗引起的毒性的有效性。益生菌干预后，恶心、呕吐和腹泻显著减少[67, 68]。另一项最近进行的荟萃分析研究了口服益生菌补充剂在1744名患者中缓解氟尿嘧啶或伊立替康引起的腹泻的效果。总体而言，与对照组相比，益生菌补充剂显著减少了所有级别的腹泻、恶心和呕吐以及腹胀（绝对风险降低范围为22.7%至28.5%）[69]。一项针对接受5-FU治疗的CRC患者的干预性研究表明，补充基于Lactobacillus rhamnosus GG的益生菌后，3级或4级腹泻的发生率降低[35]。一项针对140名接受卡培他滨和奥沙利铂治疗的CRC患者的随机双盲对照试验显示，补充含有六种益生菌菌株和Omega-3脂肪酸的合生剂4-8周后，炎症细胞因子减少，恶心和呕吐的发生率降低，整体生活质量改善[36]。同样，接受三周丁酸梭菌治疗的肺癌患者比接受安慰剂的患者腹泻症状明显减轻[37]。在一项针对46名CRC患者的随机双盲安慰剂对照研究中，12周的Colon Dophilus?显著降低了腹泻的发生率和严重程度，尽管差异不显著，并减少了止泻药物的需求[38]。在一项针对113名急性淋巴细胞白血病儿童的随机双盲临床试验中，评估了LactoCare共生剂对化疗引起的腹泻（CID）、恶心、呕吐和便秘的影响。单变量分析显示CID显著减少，但多变量分析后未得到证实[39]。在61名接受顺铂、多西他赛和5-FU治疗的食管癌患者中，补充含有双歧杆菌和乳杆菌菌株及半乳寡糖的合生剂后，中性粒细胞减少的情况较少[40]。表2总结了其他几项关于癌症患者使用益生菌的临床试验[50, 51, 70, 71]。尽管有理由认为益生菌对癌症患者有益，但所有现有证据都存在样本量小、随访时间短以及未充分校正潜在混杂因素等重要局限性。此外，一项广泛的回顾性研究表明，目前没有足够的证据支持使用益生菌来预防化疗引起的腹泻[72]。在益生菌成为优化抗癌治疗的广泛治疗方法之前，需要克服几个挑战（表2）。首先，益生菌在重症患者或免疫功能低下（包括化疗引起的中性粒细胞减少）患者中的安全性尚未得到充分证实[73]。尽管益生菌对大多数患者无害，但在免疫功能极低的患者中仍有罕见的败血症病例报告[74, 75]。此外，在一项针对急性胰腺炎患者的RCT中，益生菌的使用与干预组死亡率显著增加有关[76]。其次，益生菌的生产面临多个挑战，包括分离和鉴定益生菌菌株、在厌氧条件下制备制剂以及确保足够的肠道通过时间和存活率。益生菌在结肠中的生物利用度受胃酸、胆盐和消化酶的影响。使用包衣胶囊可以克服这些障碍，但关于益生菌在结肠中的存活性的证据仍然有限。此外，目前正在研究用于增强结肠递送的包封益生菌和后生物制剂[77]。第三，实施方面的挑战包括由于缺乏安全性数据以及益生菌在许多国家不被视为医疗产品而导致的市场定位不佳，这使得难以提出其潜在价值。此外，还需要制定关于益生菌的使用时长、时间和剂量的具体建议，而这些目前还大多缺乏[52]。不同益生菌制剂之间的菌株组成差异限制了跨研究比较的能力，从而难以提供实用的、具体的使用建议。第四，益生菌很少在宿主胃肠道中定植，这表明长期使用是必要的。一种有前景的新方法是使用下一代益生菌，这些益生菌通过广泛的基因组分析被确定为具有潜在健康益处，包括特定属（如Bacteroides、Akkermansia、Faecalibacterium和Eubacterium）[78]。最后，益生菌应被视为多样化且营养丰富的饮食的补充品，而不是替代品，因为饮食在塑造和维持健康的肠道微生物群中起着关键作用。总的来说，未来的益生菌人体试验应研究剂量-反应效应，并探讨化疗前、化疗期间和化疗后的不同使用时间表。

**后生物制剂**
后生物制剂是非活性的生物活性微生物代谢物、失活的微生物或其成分，包括细胞壁成分。在人类肠道中常见的后生物制剂包括短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸、色氨酸代谢物（如吲哚）、功能性蛋白质和脂多糖。一些化合物已被证明可以通过减少促炎细胞因子的产生、增强肠道屏障完整性和影响凋亡等过程来调节宿主生理[79]。后生物制剂的研究兴趣主要集中在其作为传统疗法的补充疗法在预防和治疗癌症方面的潜在益处[80]。一项体外研究表明，后生物制剂植酸磷脂酰肌醇可以通过上游MYD88/NF-κB和下游NLRC5激活使癌细胞对免疫检查点抑制剂敏感，从而增强T细胞效应反应并抑制肿瘤生长[81]。后生物制剂丁酸盐在体外CRC模型中被发现可以增强5-FU的抗癌和凋亡作用，并减少5-FU引起的毒性[82]。另一项体外研究表明，将5-FU与来自Lactobacillus plantarum的后生物制剂联合使用可以增加5-FU耐药CRC细胞的敏感性[83]。一项针对73名激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者的观察性研究表明，来自Lactobacillus paracasei CNCM I-5220的后生物制剂将严重腹泻的发生率从7.9%降低到0%（p = 0.029）[84]。虽然后生物制剂在临床前研究中显示出有希望的结果，但缺乏强有力的临床试验来证实其在减轻抗癌治疗相关毒性或增强疗效方面的有效性（表2）。后生物制剂具有优势，因为它们相对稳定，并且特别是在可能因活微生物疗法而面临风险的免疫功能低下患者中提供了更好的安全性。后生物制剂的目标生物学作用无需活菌，从而在基于微生物组的治疗中取得了重大进展，绕过了许多传统益生菌治疗的局限性。

**抗生素**
虽然抗生素的使用可能有效预防致命感染导致的死亡，但它们同时会影响肠道微生物群的组成，通常导致α多样性下降、代谢能力丧失和肠道菌群失调[85, 86]。另一方面，某些抗生素在预防化疗引起的毒性方面具有积极作用。例如，有证据表明，特定抗生素可以通过减少肠道细菌负荷和β-GUS活性来预防伊立替康引起的胃肠道毒性，从而降低肠道SN-38的毒性浓度，从而缓解腹泻症状。然而，关于抗生素用于减少人类化疗引起的毒性的明确临床证据仍然有限[87]。在本节中，我们总结了评估抗生素对化疗相关和免疫治疗相关结果影响的证据。

**动物研究**
在CRC小鼠模型中，抗生素治疗降低了5-FU的疗效，这与微生物α多样性下降和肠杆菌属细菌过度生长有关[88]。在大鼠中，伊立替康治疗前使用抗生素可以减少活性代谢物SN-38在肠道中的积累，可能是通过抑制β-GUS实现的，从而降低了伊立替康引起的腹泻风险[89]。然而，Kurita等人发现，使用青霉素或链霉素治疗可以缓解腹泻，但不影响β-GUS活性，表明可能涉及其他机制[90]。此外，接受环丙沙星和伊立替康治疗的肿瘤携带大鼠的化疗相关死亡率降低，但未能预防严重的迟发性腹泻[91]。在上皮卵巢癌小鼠模型中，接受抗生素治疗的顺铂治疗小鼠的生存期比未接受抗生素治疗的小鼠更短[92]。

**人类研究**
一项针对接受免疫治疗的患者的荟萃分析发现，免疫治疗开始前42天内未使用抗生素的患者总体生存期（OS）比使用抗生素的患者长3.4倍[93]。值得注意的是，当在免疫治疗开始前60天内评估抗生素使用时，未发现这种效果[93]。一项针对69名晚期肾细胞癌患者的前瞻性研究表明，免疫治疗开始前30天内使用抗生素的患者客观反应率显著降低（从28%降至9%，p < 0.03）。这种效应与肠道微生物群组成的改变有关，其中以Clostridium hathewayi为主[94]。一项针对2740名接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者的汇总分析显示，抗生素使用与OS呈负相关，并显著降低了无进展生存期（PFS）[95]。在膀胱癌患者中，pembrolizumab治疗期间使用抗生素与完全反应率降低和无复发生存时间缩短相关[96]。在950名接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者队列中也观察到了类似的结果[97]。在ICI治疗开始附近使用抗生素对OS的影响最为显著[98]。在291名晚期癌症患者队列中，多次和长期使用抗生素导致PFS和OS更差[99]。相比之下，一项回顾性队列比较了接受ICI治疗的118名NSCLC患者和接受益生菌Clostridium butyricum MIYAIRI 588的前瞻性队列。在益生菌使用者中，39%也使用了抗生素[100]。即使在接受抗生素治疗的患者中，益生菌的使用也与更长的PFS和OS相关[100]。一项针对800名慢性白血病患者的广泛研究表明，使用抗革兰氏阳性抗生素与环磷酰胺联合使用显著降低了总体反应率（OR 74.3% vs. 90.2%，p = 0.007）、PFS（中位PFS 14.1个月 vs. 44.1个月，p < 0.001）和OS（中位OS 56.1个月 vs. 91.7个月，p < 0.001）[101]。Pomej等人研究了抗生素对接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者OS和PFS的影响，发现抗生素组的OS显著较短（4.7个月 vs. 11.4个月，p = 0.012），并且抗生素组的PFS也较短[85]。在99名接受铂类化疗的胃癌患者队列中也观察到了类似的结果。在化疗开始前使用抗生素会导致无进展生存期（PFS）缩短（1.47个月对比4.97个月，风险比HR：2.30，95%置信区间CI：1.21?，p=0.011），并且总生存期（OS）也有所降低（中位OS：9.97个月对比13.3个月，HR：2.10，95%置信区间CI：1.03?4.29，p=0.041）[102]。一项双盲、随机、安慰剂对照的研究在62名接受伊立替康治疗的癌症患者中进行，这些患者在化疗开始前两天每天三次服用新霉素660毫克，连续三天。新霉素并未减轻整体延迟性腹泻的严重程度和持续时间，但三级腹泻的发生率有所降低[103]。一项针对7名接受伊立替康和口服新霉素（每天三次，每次1000毫克，持续7天）治疗的患者的小型试验显示，尽管肠道β-GUS活性降至无法检测的水平，肠道SN-38水平降低，且86%的患者腹泻情况有所改善（p=0.033）[104]。在一项评估新霉素（每天两次，每次500毫克）作为伊立替康诱导性腹泻预防措施的临床研究中，治疗组之间腹泻的发生率、严重程度和持续时间没有显著差异，尽管有报告指出三级腹泻的趋势有所减少[105]。一项非对照的二期临床试验在51名接受伊立替康联合胆碱胺/左氧氟沙星治疗的转移性结直肠癌（CRC）患者中进行，以预防伊立替康诱导的腹泻。40名患者没有出现腹泻，仅1名患者出现严重腹泻（三级及以上）[106]。关于抗生素使用的矛盾结果表明，需要更多证据来明确抗生素作为调节微生物组策略在癌症患者中的风险和益处之间的平衡。应研究更具选择性的抗生素，这些抗生素针对特定细菌群，而不是可能同时消灭有益微生物的广谱抗生素。重要的是，患者的初始健康状况和预后可能会影响治疗结果。在化疗开始时就被开具抗生素的患者可能病情更严重或更差，这可能是抗生素使用与化疗和免疫疗法生存率之间关系的混杂因素[107]。总体而言，多项研究表明，广谱抗生素会改变肠道微生物组的组成，可能改变化疗和免疫疗法的效果，并经常导致临床结果恶化。

**饮食成分**
肠道微生物组持续暴露于宿主摄入的饮食成分中。因此，个人的饮食模式是决定肠道微生物组组成及其功能能力的主要因素[108]。饮食模式根据纤维含量和整体营养质量等因素，对肠道微生物组产生有益或有害的影响[109]。由于饮食模式是可改变的，因此它们成为影响肠道微生物组组成的一个可行且具有吸引力的目标，从而可能影响化疗和免疫疗法的治疗效果[110]。

**饮食模式和纤维摄入**
西方饮食的特点是热量、动物蛋白、饱和脂肪和简单糖分摄入量高，而纤维摄入量低，已被证明会对肠道微生物组产生负面影响。这种饮食会导致不平衡，通常有利于拟杆菌主导的微生物组，并减少产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌，如乳杆菌属和双歧杆菌属[111]。研究还表明，高脂肪的西方饮食会导致微生物群失调、肠道屏障功能障碍、肠道通透性增加以及系统性有毒细菌代谢物浓度升高[112, 113]。这些由营养因素引起的微生物组负面变化以及有益细菌代谢物的减少与化疗和免疫疗法的效果相关[114]。在本节中，将讨论几个饮食模式如何影响抗癌治疗效果的例子。接受伊立替康和5-FU治疗的CRC肿瘤小鼠要么接受正常饮食，要么接受富含不可消化碳水化合物（富含纤维）的饮食。富含纤维的饮食通过增强肠道丁酸的产生显著减少了伊立替康引起的毒性。细菌β-GUS活性未受影响，也没有特定的细菌类群得到刺激。丁酸水平的增加与体重增加和饲料摄入量增加密切相关[115]。Kaliannan等人研究了通过降低组织中的ω-6/ω-3脂肪酸比例（可能通过ω-3脂肪酸的抗炎作用）是否可以缓解与β-GUS活性增加和肠道屏障功能受损相关的伊立替康诱导的微生物群失调。在给予伊立替康之前给予额外的ω-3脂肪酸（5%玉米油+5%鱼油）可以延长小鼠的生存时间，减少体重损失，并降低腹泻发生率，这可能是由于ω-3脂肪酸的抗炎和抗氧化特性[116]。Huisman等人（2016）[117]研究了禁食对小鼠伊立替康诱导的毒性和效果的影响。禁食可以减少化疗引起的腹泻和白细胞减少，而不影响抗肿瘤效果。有趣的是，禁食组的小鼠伊立替康血浆浓度低于对照组，但在肿瘤组织中没有观察到差异，表明禁食可以减轻毒性而不影响药物的效果[117]。关于临床证据，一项针对128名接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的观察性研究发现，较高的纤维摄入量显著改善了PFS，尤其是在未服用益生菌的患者中效果最为明显[118]。2020年启动的DIET研究调查了饮食干预对接受免疫疗法的黑色素瘤患者肠道微生物组结构和功能的影响[119]。还开展了多项针对肺癌患者的临床试验，以评估模拟禁食的饮食、高纤维饮食和免疫营养的效果[120]。通常建议接受免疫疗法的患者尽可能增加植物性食物的摄入量，目标是每周至少摄入30种植物，因为高纤维摄入量（>30克/天）与对ICIs（免疫检查点抑制剂）的更好反应相关[121]。

**益生元**
益生元被定义为一种能够被宿主微生物选择性发酵并带来健康益处的底物[122]。最著名的益生元是膳食多糖，由多个糖单元组成的碳水化合物链，包括菊粉、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和抗性淀粉等已知化合物[110]。虽然大多数膳食多糖对人类来说是不可消化的，但它们可以被特定的结肠细菌发酵。益生元可能通过增强SCFA的产生来减少化疗引起的毒性，尽管还有其他机制也可能起作用[123]。大多数关于益生元改善抗癌治疗效果和安全性的证据来自体外和临床前研究。首先，提取的苹果果胶是一种有希望的候选物，可以减少伊立替康引起的毒性，因为它在体外被证明是一种有效的β-GUS抑制剂。果胶在HCT116和Cacao-2 CRC细胞中诱导细胞凋亡并增强了伊立替康的细胞毒性[124]。益生元菊粉刺激了细菌产生丁酸，并减少了小鼠的伊立替康引起的腹泻[115]。Yin等人发现，用茯苓多糖治疗肿瘤小鼠可以通过调节肠道微生物组来缓解5-FU引起的体重减轻[125]。在顺铂诱导的肠道损伤小鼠中也有类似的结果[126]。当5-FU与Albuca Bracteate多糖联合使用时，增强了CRC小鼠的抗肿瘤反应，并与瘤胃球菌、Anaerostipes和Oscillospira的数量增加以及粪便SCFA水平的提高相关[127]。在小鼠中给予载有卡培他滨的益生元纳米颗粒可以增强抗肿瘤免疫力，提高肿瘤抑制率，并延长CRC小鼠的中位生存时间（14至33.5天），优于单独使用卡培他滨[128]。然而，这些效果可能部分归因于改善的药物递送和在肿瘤部位增强5-FU的局部转化，而不仅仅是益生元对肠道微生物组的调节。

**植物营养素**
植物营养素是一类天然由植物产生的有机物质，但不参与主要的代谢过程[129]。传统上，植物营养素因其治疗特性而被用于中医。由于它们具有潜在的免疫调节作用和改变肠道微生物组组成的能力，其应用范围已扩展到肿瘤学领域。**动物研究**
接受索拉非尼治疗的肝癌肿瘤小鼠补充了藻类、细菌和真菌产生的抗氧化剂虾青素。虾青素补充剂通过增加肿瘤微环境中的CD8+ T细胞浸润和改变肠道微生物组（包括Akkermansia细菌的生长）增强了抗肿瘤反应[130]。Chen等人发现，口服六君子汤粉补充剂可以减少顺铂引起的恶心和呕吐，通过增加Blautia和乳杆菌细菌的相对丰度[131]。绿茶提取物在预防小鼠伊立替康引起的腹泻中起作用。伊立替康的给药导致产生β-GUS的细菌增加，包括脆弱拟杆菌和大肠杆菌，而绿茶提取物抑制了这种增加[132]。同样，一项安慰剂对照的研究显示，小檗碱显著抑制了伊立替康引起的黏膜炎并防止了体重下降，而不干扰抗肿瘤活性[133]。Xiao-Chai-Hu-Tang给接受伊立替康治疗的小鼠服用后，增加了有益的厚壁菌门和拟杆菌门细菌的数量，并显著降低了β-GUS和肠道SN-38的水平。然而，该研究并未评估治疗效果和毒性[134]。甘草和枳实果实的黄酮类化合物被给予小鼠，以缓解伊立替康引起的黏膜炎和肠道菌群失调。甘草苷处理后，环磷酰胺在小鼠中的治疗效果得到改善。肠道微生物组分析显示Akkermansia、双歧杆菌和乳杆菌细菌的数量增加[137]。虽然这些研究主要关注动物模型，但这些发现为未来可能增强治疗效果或减轻人类毒性的临床研究提供了基础。

**人类研究**
一项针对70名接受5-FU和伊立替康加贝伐单抗治疗的转移性CRC患者的初步研究发现，每天补充150毫克奶蓟提取物（水飞蓟素）七天可以降低腹泻发生率（5.7%对比14.6%，p = 0.002）和恶心发生率（27%对比40.2%，p = 0.005）[138]。然而，较短的补充期限制了长期适用性的证据。一项包含1091名接受化疗的CRC患者的三项临床试验的荟萃分析显示，每天补充多糖Krestin（PSK）可使5年OS增加29%（p = 0.006）[139]。另一项包括28项肺癌患者的系统评价研究表明，PSK可能有助于改善免疫参数、血液学功能、体能状态和生存率[140]。尽管这些发现表明某些营养成分具有有益作用，但大多数证据来自临床前研究，因此需要更多的人类研究来为抗癌治疗期间提供个性化的饮食和补充建议。

**粪便微生物移植（FMT）**
FMT是指将健康供体的处理过的粪便材料移植到患有与肠道微生物组失调相关疾病或状况的受者胃肠道中[141]。在肿瘤学背景下，受者也可能包括对化疗或免疫疗法无反应的患者。在临床实践中，FMT最初用于治疗对抗生素治疗耐药的艰难梭菌（C. difficile）感染[142]。到目前为止，C. difficile感染是FMT唯一的基于证据的适应症。然而，新兴研究表明，FMT可能增强免疫疗法的效果[143,144,145]。本节介绍了该领域的一些相关研究。

**动物研究**
大量临床前动物研究调查了FMT在肿瘤模型中的效果。这里描述了两项代表性研究。接受奥沙利铂加5-FU（FOLFOX）治疗的CRC小鼠在化疗期间及之后两天内接受了FMT（总共七天）。FMT减轻了腹泻和肠道黏膜炎的严重程度。此外，FMT恢复了化疗后的肠道微生物组组成[146]。另一项研究表明，来自对免疫疗法有反应的患者的FMT增强了免疫疗法的抗肿瘤效果，而来自无反应患者的FMT则没有这种效果[143]。

**人类研究**
多项研究调查了FMT在癌症患者中的效果。Baruch等人的一项一期临床试验显示，来自对PD-1疗法有反应的患者的FMT结合PD-1再挑战，在三名先前对PD-1免疫疗法无反应的难治性转移性黑色素瘤患者中诱导了临床反应[147]。同样，Davar等人研究了FMT在难治性黑色素瘤患者中的作用。在这项I期临床试验中，15名患者中有6名（40%）表现出临床益处，部分患者达到了部分缓解或疾病稳定。此外，响应者的几种先前与免疫检查点（ICI）反应相关的细菌群落数量有所增加。没有报告与粪便微生物移植（FMT）相关的重大不良事件[148]。根据Ding等人的研究，FMT是安全的，并且可以改善慢性放射性肠炎患者的胃肠道症状，如腹泻、直肠出血、疼痛和失禁，同时恢复肠道微生物多样性和黏膜完整性[149]。尽管FMT可能被认为是一种有潜在益处的策略，但其广泛临床应用仍存在一些重要限制。一项临床试验的安全报告显示，两名患者在接受FMT后被诊断出携带产广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌，其中一名患者死亡[150]。因此，FDA发布了更新的FMT安全指南，指出从供体到受体患者传播感染因子是一个公认的风险，必须非常仔细地选择供体，确保其没有HIV、甲型或乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫疾病、蠕虫卵和细菌毒素[147, 148]。FMT研究的另一个关键挑战是研究设计的巨大异质性，包括患者群体的差异（例如，难治性患者与未接受过治疗的患者）、给药途径（结肠镜或鼻肠途径、灌肠或口服冻干胶囊）以及抗生素预处理的使用。此外，关于FMT长期疗效和安全性的证据仍然有限。多项研究表明，FMT引起的初始微生物群变化可能是暂时的，治疗后几周至几个月内通常会逐渐恢复到受体的基线微生物群[151, 152]。

**细菌特异性抑制剂**
另一种调节肠道微生物组功能的方法是使用能够干扰细菌存活或代谢活性的化合物，而不会广泛破坏微生物多样性。这些化合物是细菌特异性抑制剂，旨在选择性地抑制参与抗癌药物代谢和毒性的微生物酶或途径。与全身性抗生素不同，细菌特异性抑制剂通过针对特定微生物功能来发挥作用，同时保持肠道微生物组成。一个研究较为充分的例子是β-GUS的抑制。多项研究调查了特定β-GUS抑制剂在伊立替康治疗小鼠中的效果[153, 154]。Wallace等人在小鼠模型中证明，使用选择性小分子抑制剂（UNC10201652）药理学地抑制微生物β-GUS可以防止肠道损伤并减少伊立替康引起的腹泻，而不影响全身伊立替康水平或共生细菌群落[155]。此外，阿莫沙平也被证明可以降低伊立替康治疗小鼠的肠道β-GUS活性[156]。接受阿莫沙平治疗的小鼠表现出显著的腹泻症状缓解和肿瘤生长减缓[157]。向携带肿瘤的小鼠口服吡唑喹啉衍生物也显示出类似的效果[158]。这些数据表明，靶向抑制细菌酶可能有助于预防或减少化疗引起的毒性。然而，β-GUS在不同细菌物种中存在多种结构异构体，其遗传序列和结构构象各不相同。不同β-GUS异构体在底物特异性和抑制谱方面的显著差异使得抑制剂的设计变得复杂。例如，某些细菌菌株可能具有对常见抑制剂高度抗性的β-GUS酶，这是由于活性位点的结构差异所致，使得抑制更加困难。此外，一些异构体可能表现出广泛的底物水解活性，而另一些则更具选择性，这进一步增加了通用抑制剂的识别难度[159]。尽管仍处于早期阶段，细菌特异性抑制剂在调节细菌产物活性方面显示出有希望的潜力，同时对整个微生物生态系统的影响较小。临床前研究已经证明了其概念可行性，但临床转化仍然有限。目前尚未进行任何人体试验，在临床应用之前仍需克服多个挑战，包括实现精确靶向细菌酶而不干扰类似的人类或微生物功能、最小化意外的脱靶效应以及维持给药后的长期效果。

**挑战与未来展望**
虽然微生物组调节策略很有前景，但仍需克服几个挑战，如表2所总结的。除了免疫功能低下患者的安全问题外，益生菌和合生剂的临床转化还面临着菌株特异性疗效和个体及肿瘤类型间反应差异的挑战。迄今为止的大多数研究规模较小、设计异质性强，且往往缺乏机制深度或长期安全性数据。益生菌和饮食干预研究结果不一致，突显了需要根据个体微生物组组成制定更个性化的方法。解决递送挑战的新方法包括封装和基因工程改造的益生菌，因为这些方法可以实现靶向递送[160,161,162]。抗生素的广泛使用需要开发策略来平衡其在肠道微生物组调节中的作用，同时不损害微生物组的完整性。尽管FMT具有潜力，但其广泛临床应用目前受到安全性和疗效问题的限制。使用特定抑制剂选择性地靶向有害细菌需要更多研究来确保特异性和有效递送。其使用仍受到临床验证不足的制约。未来的研究应重点阐明因果机制，识别反应的微生物生物标志物，并设计针对个别患者的干预措施。最后，靶向调节肠道微生物组有可能作为标准肿瘤治疗的补充方法，前提是其安全性和疗效能在临床试验中得到验证。

**讨论**
在这篇综述中，我们总结了各种针对癌症患者的肠道微生物组调节策略的最新进展，包括益生菌、合生剂、抗生素、饮食干预、FMT以及细菌特异性抑制剂的使用。尽管每种方法都有潜力通过调节肠道微生物组来提高抗癌治疗的疗效或减少毒性，但在微生物组调节能够广泛应用于日常临床肿瘤学实践之前，仍需克服多个挑战。