综述：间充质基质细胞在免疫代谢调控中的作用：衣康酸介导机制的综述

《Stem Cell Reviews and Reports》：Mesenchymal Stromal Cells in Immunometabolic Regulation: A Review of Itaconate-Mediated Mechanisms

　　

免疫代谢已成为免疫反应的核心调节因子，将细胞代谢与炎症信号及组织稳态联系起来。在三羧酸（TCA）循环衍生代谢物中，衣康酸（itaconate）已被公认为促进炎症消退的重要代谢反馈调节因子。间充质基质/干细胞（MSCs）是多能细胞，因其通过旁分泌信号和代谢适应介导的免疫调节及再生特性而被广泛认可。越来越多的证据表明，MSC的免疫调节功能与涉及糖酵解、线粒体活性、脂质代谢和氨基酸通路的代谢重编程密切相关。在此背景下，衣康酸已成为连接先天免疫激活与MSC功能的潜在代谢界面。本叙述性综述总结了支持衣康酸信号与MSC生物学之间直接和间接相互作用的现有证据。衣康酸及其衍生物影响MSC活力、抗凋亡能力、分化潜能和氧化还原平衡，同时通过细胞外囊泡和旁分泌通讯间接调节巨噬细胞极化和炎症微环境重塑。尽管取得了这些进展，关于MSC内源性衣康酸的产生及其对MSC分泌组组成和免疫调节活性的影响仍存在关键问题。深入理解衣康酸-MSC轴可能有助于制定代谢预处理策略，旨在增强基于MSC的炎症性疾病的疗法。

Itaconate as a Central Immunometabolic Regulator

衣康酸作为中心免疫代谢调节因子，其核心地位源于对先天免疫细胞代谢重编程的调控。作为三羧酸循环中间体顺式乌头酸（cis-aconitate）经免疫反应基因1（IRG1，亦称乌头酸脱羧酶1，ACOD1）催化生成的代谢产物，衣康酸在脂多糖（LPS）等炎症刺激下于巨噬细胞内大量积累。这一过程伴随着细胞向增强糖酵解和线粒体重塑的代谢状态转变。衣康酸的免疫调节机制具有多靶点特征：在线粒体内，它可抑制琥珀酸脱氢酶（SDH，复合物II），减少琥珀酸氧化和线粒体活性氧（mtROS）产生，从而抑制下游炎症信号；在胞质中，衣康酸通过烷基化修饰Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1），稳定并激活核因子E2相关因子2（Nrf2），进而抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和白介素-1β（IL-1β）等促炎介质的表达。此外，衣康酸还可通过独立于Nrf2的途径，诱导激活转录因子3（ATF3），抑制核因子κB ζ（IκBζ），减少IL-6的产生，并能抑制NLR家族pyrin域含蛋白3（NLRP3）炎性体的活化。除了细胞内作用，衣康酸还可分泌至胞外，通过旁分泌方式影响邻近细胞，从而在整体水平上作为代谢负反馈调节因子促进免疫稳态。

Mesenchymal Stromal Cells and Immunomodulatory Plasticity

间充质基质细胞（MSCs）的免疫调节具有显著的“可塑性”，其功能状态高度依赖于微环境的信号输入。MSCs主要通过旁分泌机制和免疫调节而非直接组织替代发挥治疗作用，其分泌的因子能够调控免疫细胞的活化、增殖和分化。MSCs的免疫表型并非固有，而是处于动态变化中，这一现象被称为“许可”（licensing）或功能极化。在干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子刺激下，MSCs可被诱导为强效免疫抑制表型，高表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO，小鼠模型）、IL-10和肝细胞生长因子（HGF）等介质，进而抑制T细胞增殖、促进调节性T细胞（Treg）扩增、阻碍树突状细胞成熟并驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化。相反，在LPS或肽聚糖（PGN）等微生物产物刺激下，MSCs可能短暂表现出促炎分泌谱。这种功能可塑性与其代谢状态紧密交织：环境因素可触发MSCs从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换，这种代谢重编程由雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等激酶调控，不仅为MSCs提供能量和生物合成前体，还直接调节其分泌谱。同时，线粒体活性和三磷酸腺苷（ATP）代谢、脂质代谢（如磷脂组成改变）以及氨基酸代谢通路（如精氨酸、谷氨酰胺和色氨酸-犬尿氨酸代谢）共同塑造了MSCs的免疫调节能力，使其能够根据微环境需求调整对免疫细胞的调控作用。

Convergence of Itaconate Signaling and MSCs Metabolism

衣康酸信号与MSC代谢的交汇主要体现在两者对巨噬细胞极化的协同调控上。MSCs可通过分泌因子促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，而巨噬细胞在活化过程中经ACOD1途径产生的衣康酸又能通过抑制SDH、激活Nrf2等机制限制自身炎症反应，并反过来影响包括MSCs在内的周围细胞。研究表明，衣康酸及其衍生物（如二甲基衣康酸，DMI）可直接作用于MSCs，通过增强抗氧化反应、稳定线粒体功能和限制氧化应激来维持MSC的功能完整性。具体而言，在脂肪组织来源的MSCs中，DMI处理可增加细胞增殖，并调节与氧化还原平衡和细胞应激反应相关基因的表达。这种代谢和氧化还原重编程对于维持MSCs在炎症或离体应激条件下的活力和免疫调节功能至关重要。此外，Nrf2依赖性通路和氧化还原敏感信号级联的激活进一步支持了MSC在应激环境下的存活。在细胞间层面，衣康酸介导的巨噬细胞向调节表型的重编程可能间接强化MSC驱动的免疫抑制网络；在组织层面，MSCs与衣康酸通过旁分泌通讯、细胞因子调节、氧化还原信号和细胞外囊泡交换共同参与炎症微环境的塑造。这构建了一个概念框架，即MSCs与代谢介质在一个整合的免疫代谢回路中协作，以维持免疫稳态。

Itaconate at the Interface of MSCs Function and Macrophage Immunometabolism

在MSC功能与巨噬细胞免疫代谢的界面上，衣康酸发挥着关键的桥梁作用。虽然MSCs本身并非衣康酸的主要生产者（因其基础及炎症条件下ACOD1/IRG1表达较低或无），但它们能通过释放可溶性因子和细胞外囊泡（EVs）调节巨噬细胞的IRG1/ACOD1表达，从而增强微环境中巨噬细胞内源性衣康酸的生成。与此同时，MSCs对胞外衣康酸及其衍生物（如DMI、4-辛基衣康酸，4-OI）表现出高度反应性，这些化合物可直接影响MSCs的增殖、存活、分化及免疫调节功能。这种双向串扰构成了免疫代谢调控的中轴：MSC衍生的细胞外囊泡携带多种生物活性分子，能够调节巨噬细胞的细胞内信号通路并驱动其代谢重编程；而巨噬细胞积累的衣康酸则通过抑制NLRP3炎性体活化、降低mtROS产生和阻断NF-κB信号传导，促进巨噬细胞向M2表型极化。因此，MSCs的治疗效应很大程度上是通过促进巨噬细胞产生衣康酸来实现的，而非自身直接合成。此外，衣康酸及其衍生物对MSCs具有直接的生物学效应，例如DMI可增强脂肪来源MSCs（ADMSCs）的增殖，上调抗凋亡和自噬相关基因（如Lc3b、Beclin、P62），并激活NRF2信号，这种代谢强化作用保护了MSCs免受氧化应激和凋亡性死亡，确保了其在炎症挑战期间持续产生免疫调节介质的能力，从而维持了基于MSC疗法的治疗稳定性。