探讨帕金森病患者中的疲劳现象：一项意大利多中心横断面研究

《Acta Neurologica Belgica》：Exploring the fatigue phenomenon in individuals with Parkinson’s disease: an Italian multicenter cross-sectional study

　　摘要
背景
疲劳是帕金森病（PD）中常见且具有致残性的非运动症状，显著影响患者的生活质量。然而，由于其主观性质和缺乏明确的定义，疲劳常常被低估，这阻碍了有效治疗方法的发展。

目的
本研究旨在调查意大利帕金森病患者群体中疲劳的患病率及其与社会人口统计学因素、疾病严重程度、左旋多巴等效日剂量（LEDD）以及运动、非运动和认知症状之间的关联。

方法
2024年1月至5月期间，在意大利三个中心进行了一项观察性横断面研究。使用经过验证的工具（帕金森疲劳量表（PFS）、疲劳严重程度量表和改良疲劳影响量表）对100名帕金森病患者（H&Y ≤ 4）进行了评估。通过非参数检验和斯皮尔曼相关性分析，研究了运动和非运动症状、认知状态以及LEDD。疲劳的患病率根据PFS评分≥3.09来确定。

结果
36%的患者存在疲劳症状，女性患者中更为普遍，且H&Y > 2的患者疲劳症状更为严重。疲劳与非运动症状（MDS-UPDRS第一部分）之间存在强烈相关性（ρ > 0.6，p < 0.001），与运动并发症的相关性为中等（0.4 < ρ < 0.5，p < 0.001），而与疾病持续时间、LEDD和年龄的相关性较弱（ρ < 0.3，0.002 < p < 0.05）。不同疲劳量表之间的显著相关性支持了它们能够一致测量疲劳现象的能力。

结论
帕金森病中的疲劳是一个多维现象，主要受非运动症状的影响。性别差异及与疾病进展的关联凸显了需要综合和整合的管理策略来应对这一具有挑战性的症状。

引言
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为运动症状和非运动症状（NMS）[1, 2]。在NMS中，疲劳被定义为一种持续且难以忍受的身体和/或精神疲惫感，这种疲惫感与所付出的努力不成比例，并且休息后无法得到充分缓解[3]，它是PD患者中最常见且最具致残性的症状之一，影响约33%至58%的患者[4]。
在PD患者中，女性患者更易出现疲劳[5, 6, 7, 8]，姿势不稳定和步态障碍的患者也更为常见[9, 10]，早期认知衰退的患者也是如此[11, 12]。疲劳似乎会随着PD病情的加重而增加[8]，尽管在疾病的早期阶段也可能出现[13]。此外，疲劳需要与嗜睡、缺乏动力或抑郁区分开来，尽管这些症状常常重叠[8, 14, 15]。
尽管疲劳的患病率很高，但由于其主观性质和缺乏标准化的诊断标准或评估工具[12, 16, 17]，它在研究和临床实践中仍然被低估、理解不足，且往往不受重视[3, 4, 5, 6]。
PD中疲劳的病理生理机制是多方面的，涉及神经化学、结构和心理社会因素的动态相互作用[18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26]。神经生物学证据表明，多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能通路的紊乱对维持能量平衡和动机至关重要[24, 25]。前额叶皮层、基底节和边缘系统等区域的结构和功能改变进一步加剧了与疲劳感知相关的神经网络的失调[18, 21, 23, 26]。此外，帕金森病中常见的精神共病（如抑郁和焦虑）常常会加重疲劳，突显了其生物心理社会的复杂性。疲劳显著影响患者的功能独立性、日常活动及护理负担，对医疗系统构成了重大挑战。
迄今为止，PD中疲劳的管理仍然不够理想，基于证据的疗法选择有限。药物干预（主要是多巴胺能疗法）的效果有限[27, 28, 29]。非药物方法（如运动计划、认知行为疗法和心理社会干预）显示出有希望的结果，但需要进一步验证[28]。
本研究旨在对意大利帕金森病患者群体中的疲劳进行全面分析。通过调查疲劳的患病率及其与社会人口统计学因素、疾病严重程度、运动、非运动和认知症状之间的关联，本研究应为理解疲劳这一多维现象提供新的见解，并为有效管理这一复杂症状提供临床策略。

研究设计与人群
研究在三个中心（米兰IRCCS San Raffaele科学研究所、热那亚大学、罗马Sapienza大学）进行。研究遵循了当地伦理委员会（EC）的程序（米兰IRCCS San Raffaele科学研究所 - 协议编号68/int/2019；热那亚大学 - 协议编号2025/25；罗马Sapienza大学 - 协议编号5830/2020）以及《赫尔辛基宣言》中关于涉及人类参与者的研究原则。所有参与者在参与前均签署了书面知情同意书。
纳入标准为：根据伦敦脑库标准[30]诊断为特发性PD的患者，在常规医学检查期间依次入组。符合条件的患者包括：Hoehn和Yahr（H&Y）评分≤4；至少一个月内抗帕金森病药物使用稳定；蒙特利尔认知评估（MoCA）评分≥17；能够独立行走（必要时可使用辅助设备）。排除标准包括：除PD以外的神经系统疾病史；精神病性障碍和/或既往使用抗精神病药物的治疗史；以及可能限制数据收集的重大抑郁发作或状况（如视觉、骨科障碍）。

数据收集与管理
收集了人口统计数据（年龄、性别、疾病持续时间、教育水平）和临床数据（H&Y分期、MDS-UPDRS评分、MoCA评分）。根据标准化转换因子计算了左旋多巴等效日剂量（LEDD）。
疲劳使用三个经过验证的患者自我报告量表进行评估：意大利版本的帕金森疲劳量表（PFS-16）、疲劳严重程度量表（FSS-9）[32, 33]和改良疲劳影响量表（MFIS）[34]。在意大利人群中，PFS-16的临界评分≥3.09点已被认为是疲劳存在的判别标准[32]，用于将参与者分为“PD-疲劳”和“PD-非疲劳”两组。根据疾病分期（H&Y < 2、H&Y = 2、H&Y > 2）和性别对参与者进行了进一步分层。所有临床评估均在服药后一小时/两小时内进行。

统计分析
使用IBM SPSS Statistics 23版本进行统计分析。数据分布的正态性通过Shapiro-Wilk检验评估，球形性通过Mauchly检验评估。使用描述性统计量（均值、标准差和范围）对整个样本和每个亚组进行描述。连续变量之间的组间比较使用非参数检验（Mann-Whitney、Kruskal-Wallis），分类变量使用卡方检验进行分析。
斯皮尔曼相关系数（ρ）用于分析所有参与者样本和疲劳亚组中疲劳与临床变量之间的关联。显著性水平设定为p值< 0.05（所有报告的p值为双尾）。效应量分为可忽略（ρ < 0.1）、弱（0.1 ≤ ρ < 0.3）、中等（0.3 ≤ ρ < 0.5）或强（ρ ≥ 0.5）[35]。

数据可用性
本研究使用和分析的数据集可向符合条件的研究人员（即隶属于大学或研究机构/医院的研究人员）索取。

结果
参与者的特征
参与者的 demographic 和临床特征见表1。共纳入100名帕金森病患者（59名男性；平均年龄68.02 ± 8.40岁），其中36人存在疲劳症状（PFS ≥ 3.09）。

表1 全部帕金森病患者样本的 demographic 和临床特征，包括男性和女性患者，以及有无疲劳症状的患者

表1 显示了按性别分层后的帕金森病患者亚组之间的比较。当样本按性别（59名男性和41名女性）分层时，女性在年龄、教育水平、LEDD、疾病严重程度（运动、非运动和认知量表）和疾病持续时间方面与男性患者相似。然而，根据PFS临界值≥3.09报告疲劳症状的女性人数多于男性。此外，女性患者的疲劳严重程度更高（FSS和PFS评分显示）。

表1 显示了根据疲劳是否存在分层的“PD-非疲劳（PD non-F）”和“PD-疲劳（PD-F）”亚组之间的比较。两组在年龄、教育年限、LEDD、疾病持续时间和UPDRS III及MoCA评分方面相似。PD-疲劳亚组中女性的比例高于男性（p = 0.001），在MDS-UPDRS第一部分（p < 0.001）、第二部分（p < 0.001）和第四部分（p = 0.02）的评分上也更高。此外，PD-疲劳亚组在PFS、FSS和MFIS量表上的评分显著更高（p始终< 0.001）。

表2 显示了根据H&Y分期分层的亚组之间的比较。两组在性别分布上没有差异。随着疾病分期的进展，运动、非运动和认知功能出现恶化，疾病持续时间也增加。H&Y分期> 2的参与者疲劳症状显著高于H&Y分期< 2的参与者（MFIS总评分p = 0.001；PFS p = 0.004；FSS p = 0.001；H&Y分期= 2时MFIS总评分p = 0.001；PFS p = 0.009；FSS p = 0.01）。然而，H&Y分期< 2和2之间的差异不明显（MFIS总评分p = 0.88；PFS p = 0.87；FSS p = 0.26）。H&Y分期> 2的患者的MFIS身体和认知子评分均显著高于H&Y分期≤ 2的参与者。

表2 不同H&Y分期帕金森患者的 demographic 和临床比较

全样本的相关性分析
图1显示了相关性分析的结果。PFS、FSS和MFIS之间存在强烈的显著相关性，相关系数范围为0.701至0.806，p < 0.001。一个量表上的较高评分与其他量表上的评分相关。
疲劳的认知和身体维度与年龄（MFIS总评分ρ = 0.302，p = 0.002；MFIS身体评分ρ = 0.299，p = 0.002；MFIS认知评分ρ = 0.282，p = 0.004；PFS评分ρ = 0.204，p = 0.004）、疾病持续时间（MFIS总评分ρ = 0.230，p = 0.021；MFIS身体评分ρ = 0.274，p = 0.006；FSS评分ρ = 0.225，p = 0.024）以及LEDD（MFIS总评分ρ = 0.224，p = 0.028；PFS评分ρ = 0.236，p = 0.020；FSS评分ρ = 0.254，p = 0.012）均呈弱但显著的相关性。
疲劳量表（MFIS、PFS、FSS）与MDS-UPDRS第一、二、三、四部分的评分之间也存在正相关，表明更严重的运动和非运动症状与更强烈的主观疲劳体验相关。具体来说：
- MDS-UPDRS第一部分（非运动日常生活体验）与MFIS总评分（ρ = 0.698，p < 0.001）、MFIS身体评分（ρ = 0.661，p < 0.001）和认知评分（ρ = 0.603，p < 0.001）；
- PFS（ρ = 0.608，p < 0.001）；
- FSS（ρ = 0.601，p < 0.001）；
- MDS-UPDRS第二部分（运动日常生活体验）与MFIS总评分（ρ = 0.573，p < 0.001）、MFIS身体评分（ρ = 0.548，p < 0.001）和认知评分（ρ = 0.461，p < 0.001）；
- PFS（ρ = 0.485，p < 0.001）；
- FSS（ρ = 0.465，p < 0.001）；
- MDS-UPDRS第四部分（运动并发症）与MFIS总评分（ρ = 0.502，p < 0.001）、MFIS身体评分（ρ = 0.437，p < 0.001）和认知评分（ρ = 0.421，p < 0.001）；
- PFS（ρ = 0.406，p < 0.001）；
- FSS（ρ = 0.512，p < 0.001）；
这些结果表明，更严重的运动和非运动症状与更强烈的主观疲劳体验相关。最终，研究发现MDS-UPDRS III（运动检查）与以下指标之间存在弱相关性：MFIS总分（ρ = 0.225，p = 0.024）、MFIS身体子评分（ρ = 0.241，p = 0.016）以及FSS（ρ = 0.263，p = 0.008）。图1中该图像的替代文本可能是通过人工智能生成的。全尺寸图像。

在所有帕金森病患者中的相关性分析结果显示（热图），颜色表示Spearman相关性系数。

**PD-疲劳组**
相关性分析的结果如图2所示。结果证实了年龄与疲劳（特别是在认知方面）之间存在中等程度的相关性，如MFIS总分（ρ = 0.356，p = 0.033）和MFIS认知子评分（ρ = 0.391，p = 0.019）所示。然而，未发现疲劳与疾病持续时间之间的关联。

PD-疲劳组与非运动症状之间存在强到中等的正相关，特别是MDS-UPDRS I（日常生活经验中的非运动方面）与MFIS总分（ρ = 0.573，p = 0.001）、MFIS身体子评分（ρ = 0.615，p < 0.001）和认知子评分（ρ = 0.511，p = 0.003）；PFS（ρ = 0.482，p = 0.005）和FSS（ρ = 0.332，p = 0.063）总分之间。

此外，MDS-UPDRS III（运动检查）与疲劳感知存在中等程度的相关性，表现为FSS（ρ = 0.395，p = 0.017）；MDS-UPDRS IV（运动并发症）与疲劳症状也存在中等程度的相关性，通过PFS（ρ = 0.374，p = 0.045）和FSS（ρ = 0.532，p = 0.003）测量得出。未发现疲劳与MDS-UPDRS II（日常生活经验中的运动方面）之间的关联。

最后，在这个样本中，整体认知状态与疲劳之间存在负相关趋势。具体来说，MoCA评分与MFIS总分（ρ = ?0.302，p = 0.073§）、认知子评分（ρ = ?0.305，p = 0.071§）以及FSS（ρ = ?0.318，p = 0.059§）相关。

**讨论**
疲劳是帕金森病（PD）中一种普遍且令人衰弱的非运动症状，对生活质量及功能独立性有显著影响[25]。本研究旨在调查疲劳的普遍性及其与社会人口统计因素、疾病严重程度以及运动、非运动和认知症状之间的关联，在意大利帕金森病患者队列中进行研究。

在我们的样本中（n = 100名参与者），36%的帕金森病患者存在疲劳症状，这与现有文献一致，这些文献指出疲劳是帕金森病的常见症状，影响33-58%的患者[4, 36]。总体而言，我们的结果显示，疲劳患者表现出更严重的非运动症状，尤其是情绪障碍、睡眠功能障碍和自主神经问题，以及疾病并发症如运动障碍和波动，这突显了其生物心理社会基础。此外，与没有疲劳症状的患者相比，疲劳患者的生活体验（UPDRS II）受到的影响更大[36]，尽管他们的运动和认知特征严重程度相似。

为了验证上述假设，疲劳与非运动方面（特别是通过MDS-UPDRS I测量）存在强相关性。例如，MFIS总分和子量表评分（身体和认知）与MDS-UPDRS I评分有很强的相关性，表明非运动症状（如情绪障碍、睡眠功能障碍和自主神经问题）在加剧主观疲劳体验中的作用[25]。

相比之下，疲劳与运动症状（MDS-UPDRS III）之间的相关性相对较弱，表明运动症状对疲劳的贡献可能仅部分解释了疲劳现象，而非运动特征的相关性更强。同样，运动并发症（MDS-UPDRS IV）与疲劳量表（尤其是FSS和PFS评分）也存在中等程度的相关性，这可能反映了运动障碍和运动波动对身体和心理能量储备的影响[37]。然而，值得注意的是，我们也观察到UPDRS I和IV之间的中等程度相关性，表明运动并发症和非运动症状可能在多变量背景下共同导致疲劳。

还观察到了显著的性别差异，女性参与者报告的疲劳频率更高、程度更严重。这一发现与先前的研究一致，表明患有帕金森病的女性经历更严重的非运动症状，包括疲劳、抑郁和疼痛[5, 6, 7, 36]。有趣的是，这些差异在其他疾病严重程度指标（如运动和认知评分）中并未体现，这表明性别特定的生物学或心理社会因素可能影响疲劳的感知或报告。

疲劳与疾病严重程度之间的关系在多个维度上都很明显。疾病晚期（H&Y > 2）患者的疲劳评分（PFS、FSS、MFIS）显著更高，支持了先前将疲劳与疾病进展联系起来的研究[8]。这一点在比较H&Y 2期和3期时尤为明显，而在早期阶段（H&Y < 2）未观察到显著差异。后期阶段身体和认知MFIS子评分的增加突显了疲劳作为身体和认知现象的日益加重[11, 12, 38]。在我们的样本中，早期阶段（H&Y < 2）主要观察到运动症状，而非运动症状（通过MDS-UPDRS-I评估）和疲劳评分较低。

有趣的是，在整个样本中，疲劳与年龄存在弱但显著的相关性，而在疲劳亚组中未观察到这种关联。这可能表明年龄对疲劳感知有轻微的影响，可能与年龄相关的生理变化有关，尽管在已经经历疲劳的个体中这种效应不那么明显。同样，疲劳与疾病持续时间之间的弱相关性表明，更长的疾病持续时间并不一定导致更严重的疲劳，这表明多种因素可能共同导致疲劳的严重程度。

疲劳组和非疲劳组在H&Y阶段的分布进一步支持了疲劳不仅仅是疾病严重程度的表现这一观点[25]。相反，疲劳可能源于疾病进展过程中非多巴胺能通路的功能障碍[3, 25]。使用[123I]?-CIT SPECT [39]和18 F-Dopa PET扫描[24]的神经影像学研究未发现疲劳与黑质纹状体脱髓鞘之间的明确关联。在我们的样本中，更高的疲劳水平与更高的LEDD相关，支持了疲劳对多巴胺能治疗反应不完全的假设[27, 28, 29]。最近的证据[40]表明，多巴胺能机制可能在疾病早期阶段对疲劳感知有贡献，而其他神经递质系统可能在疾病进展过程中变得更为重要。值得注意的是，在疲劳的帕金森病患者中观察到基底节和边缘回路中的5-羟色胺脱髓鞘[24]，且帕金森病患者脑脊液（CSF）中的5-羟色胺水平与疲劳严重程度呈负相关[41]。5-羟色胺功能障碍与帕金森病相关的疲劳、抑郁和焦虑有关，表明它们具有共同的神经生物学机制[42, 43]。基底节和边缘回路中的这些神经递质失衡可能干扰感觉、运动和情感功能的整合[24]。此外，最近的研究认为谷氨酸过度活跃和随之而来的神经炎症可能是原发性疲劳的关键机制[13, 20, 37]。

尽管统计上不显著，但认知状态（通过MoCA评分测量）与疲劳之间的负相关趋势值得注意。较低的认知表现可能加剧疲劳的感知，尤其是在其认知维度上[11, 29]。实验证据[44]表明，除了感觉运动和皮质-基底节网络的边缘回路外，参与注意力和执行功能的区域在疲劳患者中也可能受到显著影响。然而，需要更大规模的研究来澄清这一关系。

这项研究的发现具有若干临床意义。首先，疲劳的高发率及其与非运动症状的强相关性强调了在帕金森病患者中进行系统筛查的必要性[12, 25, 45]。PFS、FSS和MFIS评分之间的显著相关性强调了这些工具在捕捉疲劳主观体验方面的有效性，表明这些量表测量了重叠的维度。这些工具应纳入常规临床评估中，以更好地评估疲劳的多维性质[33]。

其次，观察到的性别差异表明需要为女性患者提供个性化的干预措施，包括心理社会支持、性别敏感的咨询和针对性的药物治疗[7]。

第三，疲劳与非运动症状之间的相关性强调了处理共病（如抑郁、睡眠障碍和自主神经功能障碍）的重要性。不同的干预措施，如认知行为疗法、体育活动计划和药物治疗，也可能有助于缓解疲劳[12, 27, 28, 29, 46]。

这项研究也有一些局限性需要考虑。横断面设计限制了推断疲劳与其他临床变量之间因果关系的能力。需要纵向研究来探讨疲劳如何随疾病进展和治疗干预而变化。没有进行正式的样本量计算以确保意大利帕金森病人群的代表性。需要更大规模的全国代表性队列来验证这些发现，并探索不同亚组之间的差异，特别是在较少见的帕金森病表型中。另一个潜在的局限性是缺乏专门评估非运动症状的问卷。我们选择了UPDRS I，因为它在候诊室等环境中使用方便，且能够有效评估我们研究中所需的一系列症状。然而，未来的研究应考虑包括更全面的认知、行为和睡眠变化评估。在这种情况下，虽然双变量Spearman相关性适合本研究的探索性质，但这种方法没有考虑潜在的混杂变量，也没有捕捉到变量之间的复杂多变量关系。未来的研究可以从使用多变量统计模型中受益，这些模型可以同时调整多个因素。特别是纵向研究将有助于研究预测疲劳随时间发展的因素，并更好地阐明潜在的关系。此外，研究帕金森病中疲劳的生物学机制（如神经炎症、线粒体功能障碍和神经递质失衡）将至关重要。

这项研究强调了帕金森病患者疲劳的复杂性和多因素性质。疲劳与非运动症状、疾病严重程度和性别密切相关，这突显了对其进行全面和个性化评估和管理的必要性。应对疲劳需要对其身体、认知和情感维度有全面的理解，以及针对疾病运动和非运动方面的干预措施。通过这些努力，有可能改善帕金森病患者及其护理者的生活质量。