澳大利亚快速治疗心房颤动诊所：评估治疗效果与成本效益

《American Journal of Cardiovascular Drugs》：Rapid Access Atrial Fibrillation Clinics in Australia – Modelling Outcomes and Cost–Effectiveness

　　**摘要**

**目的**
心房颤动（AF）患者的卒中预防需要评估风险，并在必要时开始抗凝治疗。快速接入心房颤动（RAAF）诊所是一种被广泛接受的多学科护理模式，旨在减少卒中风险时间，但其临床结果和成本效益尚不确定。本研究旨在从医疗系统的角度，对澳大利亚一个大型区域卫生服务中的RAAF诊所进行成本效益评估。

**方法**
我们使用2022年至2023年间被转诊至RAAF诊所的274名个体作为队列，开发了一个微观模拟模型。通过GARFIELD方程计算这些个体的卒中、大出血和死亡风险。对照组是通过复制该队列并将从转诊到在同一卫生服务中咨询普通心脏病诊所的时间改为标准护理时间来建立的。该模型在2年时间内以每日周期运行，初始队列的274名个体被重复1000次。评估指标包括卒中、出血事件、质量调整生命年（QALYs）以及RAAF与标准护理之间的医疗成本，从而确定增量成本效益比（ICER），并采用5%的年折现率。

**结果**
RAAF诊所的参与者发生卒中（5198例 vs 5303例）、出血事件（5369例 vs 5491例）和死亡（14,158例 vs 14,413例）的情况较少。QALYs略有增加（每人1.67年 vs 1.66年），每人节省了74澳元（14,187澳元 vs 14,261澳元），因此ICER具有优势。这一结果在单向和概率敏感性分析中均保持一致。

**结论**
RAAF诊所有望预防卒中和出血，具有成本节约效果，并可能带来投资回报。政策制定者采用这种护理模式可以确保为心房颤动患者提供安全、有效且经济实惠的护理，从而减少卒中、出血和死亡的发生。

**关键词**
快速接入模式；多学科团队；卒中风险；心血管疾病；成本效益分析队列中抗凝治疗使用情况的变化基于个体在RAAF诊所咨询期间的情况。这些变化可能是继续抗凝治疗、停止抗凝治疗或开始抗凝治疗。我们区分了NOACs和华法林，因为这些数据是可用的，并且根据GARFIELD方程[17]，它们对中风、出血和死亡率有不同的影响。因此，RAAF诊所和普通心脏病诊所之间事件发生可能性的主要区别在于抗凝治疗所花费的时间。

2.4 生活质量
生活质量使用RAAF诊所的EuroQol五维问卷（EQ-5D）进行评估，以确定基线效用，并参考已发表的资料来评估中风和出血的失能程度[12, 18, 19]。EQ-5D的回答通过一个价值集转换为效用分数，该价值集反映了个体感知的健康状态，其中“0”相当于死亡，“1”表示完全健康。基线生活质量来自转诊到RAAF诊所的人填写的EQ5D-5L问卷，并使用澳大利亚的价值集得出效用[20]。对于在模型开始前有中风史的人，他们的基线效用假设包括了中风的失能。对于模型期间发生的新发或复发性中风，失能程度是根据中风效用研究的荟萃分析得出的，根据是否是继发性中风或首次中风采用不同的值，以避免重复计算[19]。这样做是因为我们没有RAAF诊所患者的随访中风数据或对EQ5D-5L的重复回答[19]。选择这个特定的效用值是因为它提供了前2年内特定于栓塞性中风的中风数据的汇总效用[19]。这个效用值在中风发生的当天应用，并在整个时间范围内持续。例如，如果基线效用为1.0，而在第15周期发生了中风，相对中风效用为0.65，则第15周期及以后的效用将为0.65。出血失能程度是根据ENGAGE AF-TIMI试验的事后评估得出的，设定为270周期（9个月）内的-0.0029[18]。选择这项研究是因为它专门测量了使用抗凝治疗的AF队列中的大出血失能程度，且队列具有类似的多重疾病特征。在这种情况下，如果模型中发生大出血，大出血的绝对失能程度将从个体的当前效用中减去。例如，如果第15周期的效用为0.65，而在第16周期发生了出血事件，则应用-0.029的绝对失能程度，结果效用为0.621，并在270周期（9个月）内持续。可能发生多次出血事件，导致额外的270周期的失能。由于多次出血事件的发生率较低，因此没有考虑地板效应。效用值（包括失能程度和分布）列在表1中。计算每个周期的效用，将其在时间范围内求和，然后除以365来确定每个个体的质量调整生命年（QALYs）。然后通过RAAF诊所和普通心脏病诊所之间的QALY差异来确定增量效果。

2.5 成本
成本被分为急性成本和慢性成本，所有成本均以2024年澳大利亚元（AU$）表示。急性中风成本包括前3个月的中风护理成本，具体取决于年龄和中风史，数据来源于澳大利亚中风基金会的2024年《中风的经济影响报告》[21]。这是最新和最全面的专门针对缺血性中风成本的资料[21]。这些急性成本作为单一成本在中风发生的当天应用，而不是分摊在3个月内。这样做是因为大多数这些成本发生在住院期间[21]。出血事件的急性成本来自一项澳大利亚研究，该研究估计了西澳大利亚心房颤动的不同并发症的成本[22]。由于根据GARFIELD方程，大出血包括出血性中风和严重的胃肠道出血，我们使用了这两者的平均成本。由于出血成本主要是由于医院护理，因此被视为一次性成本，而不是归因于特定时期的每日成本。

RAAF的诊所和临床医生成本是通过估算临床医生的时间（直接来自RAAF诊所的评估）以及维多利亚州卫生专业企业谈判协议和当地卫生服务成本（补充表1）[12]得出的[12]。这些成本仅适用于模型中咨询当天个体仍然存活的情况。基线血液检查、诊断测试和药物成本均来源于澳大利亚政府[Medicare Benefits Schedule (MBS) 和 Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)] [23, 24]。与诊所成本类似，这些成本也仅适用于个体从转诊到咨询期间存活的情况。药物成本按每日计算，假设个体完全遵守治疗（即所有药物都被分发；药物疗效的假设不依赖于100%的依从性）。总抗凝成本是整个时间范围内药物治疗总成本的总和。

慢性中风成本来自与急性中风成本相同的来源；在来源报告中，成本表示为中风后3个月到2年的成本，并按年龄组划分（表1）[21]。这个值被转换为每个周期的每日成本（并假设在3个月到2年的期间内保持不变）。这些成本从中风后90天开始（因为急性中风成本包括直到3个月的成本），并持续到时间范围的结束（2年）或如果在此之前死亡。如果个体在时间范围内没有中风，则使用澳大利亚卫生与福利研究所（AIHW）的澳大利亚卫生成本数据[25]应用一般医疗费用（特定于年龄和性别）。然后使用RAAF组和普通心脏病组的总QALYs和成本来计算增量成本效益比（ICER），定义为干预成本减去对照成本，再除以干预QALYs减去对照QALYs。在基线情况下，模型和后续ICER计算中使用了表1中列出的所有输入的点估计值。在审查ICER时，假设支付意愿阈值为50,000澳元[26]。

2.6 场景分析
第一个场景分析从模型中移除了折现，以了解其对ICER的影响。在第二个场景中，我们将RAAF与一个假设的传统医疗模型进行了比较，该模型将转诊到咨询的时间缩短到14天（即RAAF和医疗模型之间的唯一区别在于进行初步患者评估的临床医生是药剂师还是心脏病专家）。

2.7 单向敏感性分析
为了量化表1中列出的每个输入的不确定性影响，我们重复了微模拟，并单独隔离了每个非固定输入：大出血的失能程度、中风的失能程度、中风的急性成本、大出血的急性成本、中风的慢性成本和医疗的慢性成本。我们在每个输入的较低和较高界限下量化了总QALYs和成本，并在龙卷风图中展示了每个的ICER。

2.8 概率敏感性分析
除了用于量化状态转换和事件的一阶蒙特卡洛模拟外，我们还进行了二阶蒙特卡洛微模拟来进行概率敏感性分析（PSA）。所有非固定参数都是从表1中显示的相应分布中随机抽样的。PSA的最终结果是1000个个体QALYs和成本总额。

3 结果
3.1 基线情况
在274,000个模拟个体中，与普通心脏病诊所相比，在RAAF诊所就诊的患者在中风（5198对比5303）、出血事件（5369对比5494）和死亡（14,158对比14,413）方面经历了更少的情况（表3）。这导致QALYs略有增加，差异小于1%。然而，由于RAAF诊所的运营成本较低，以及中风和出血的发生率较低，每个在RAAF诊所就诊的个体节省了74澳元，从而产生了主导的ICER（即QALY增益但增量成本为负）。将这些结果投影到人口层面，对于每1000个转诊到RAAF诊所而不是标准心脏病护理的患者，模型预测中风数量减少约19例，大出血事件减少45例，死亡人数减少约91例，2年内节省约74,000澳元。表3显示了基线情况和场景分析的结果（每个组n = 274,000）。

3.2 场景分析
在考虑排除折现的第一个场景中，对ICER的影响很小。第二个场景考虑了如果普通心脏病服务能够实现相同的转诊到咨询时间，将节省104澳元。

3.3 敏感性分析
图2中的龙卷风图展示了将各个输入值改变为其上下限的影响。最具影响力的参数是医疗的慢性成本，ICER的变化范围为低于857澳元和高于857澳元；尽管没有任何输入对ICER有实质性影响，但ICER在所有分析中仍然占主导地位。出血失能程度的差异最小，低于基线ICER时为-143澳元，高于基线ICER时为+144澳元。总体而言，单向确定性敏感性分析中的所有可能的输入值仍然表明RAAF诊所是主导策略。

从医疗保健的角度来看，所有1000次模型模拟都表明RAAF诊所是优于普通心脏病诊所的策略（图3）。这意味着在模型的所有可能迭代中，它都是管理心房颤动的首选方案。

4 讨论
4.1 主要发现
在这项研究中，我们表明在澳大利亚的大型区域卫生服务中实施RAAF诊所将是一种有效且具有成本节约效果的策略（主导策略）。RAAF诊所通过略微降低中风发病率（5198对比5303）、减少出血事件（5369对比5494）和减少全因死亡率（14,115对比14,413）来提高QALYs。这些结果支持了设立多学科诊所以减少心房颤动患者的中风风险。

4.2 审查时间和结果减少
在我们的模型中，死亡、中风和出血风险由GARFIELD方程确定，我们在方程中修改的唯一变量是是否存在抗凝治疗[17]。对于死亡和中风，抗凝治疗的存在降低了中风风险，因此我们在RAAF诊所早期增加了对有中风风险个体的抗凝治疗，因为中风和死亡人数较少。当我们考虑出血时，抗凝治疗的存在增加了风险，但我们也看到RAAF诊所减少了出血事件。虽然这可能看起来违反直觉，但RAAF诊所会为CHADSVA评分为0且不需要围手术期抗凝治疗的患者停用不必要的抗凝治疗[12]。确实，在转诊时CHAADS-VAS评分为0（中风风险极低）且正在接受口服抗凝治疗（OAC）的患者中，RAAF诊所前的比例为41%（13/32），而在咨询后这一比例下降至19%（6/32）[12]。出血的竞争风险是许多OAC临床试验中提到的问题，但在基于抗凝治疗的服务评估中往往被忽略[1, 11, 13]。因此，由于中风、死亡和出血都是时间依赖性的风险，并且会因OAC的使用而改变，因此更快地评估和优化OAC的使用将降低风险，从而减少相关事件的发生，与其他护理模式相比具有优势。Elliot等人之前对药师干预措施的成本效益研究进行了系统回顾[27]。他们指出，由于方法学差异以及缺乏如效用值等衡量指标，难以得出明确结论。我们的研究在这些限制基础上进行了改进，尽可能多地使用了来自干预措施的输入数据，并减少了对比组的假设[27]。我们有意仅将RAAF诊所的效果集中在评估时间上，而不进一步假设该模式对患者护理的其他方面是否有更多或更少的益处。这些多学科护理模式得到了国际指南的支持，并有高质量的证据作为依据[1, 28]。我们的成本效益分析结果与REACH临床试验的成本效益分析相似（每质量调整生命年（QALY）的ICER为7636澳元），在该研究中，除了标准护理外，还引入了药师咨询以减少心血管事件[29]。作者认为，药师护理成本的降低以及对时间依赖性风险的早期干预是该策略的主要驱动力，这与我们的研究结果一致[29]。一项关于护士主导的心房颤动诊所的混合研究系统回顾也得出了类似的结论，报告称等待时间更短、干预措施具有成本效益，并且护理质量与标准医疗护理相当[30]。作者指出，难以区分各个专业人员的贡献，而且没有研究考虑过护理干预在地区和农村地区的应用[30]。我们的研究则聚焦于地区健康环境，并考虑了协作式护理模式，而不是单独评估各个专业人员的贡献[30]。

4.3 限制因素
我们的研究存在几个局限性。首先，由于原始RAAF诊所评估中没有使用主动对照组，我们无法看到独立但匹配的队列从转诊到咨询的实际时间差异。这限制了我们对护理真实差异的理解，因为我们使用的是模拟对照组[10]。其次，我们假设一年中的中风风险是365个单独风险日的总和。这种假设认为每天的风险是独立且相同的。实际上，人的每一天都不是独立的，我们在假设均匀分布的情况下计算了平均每日风险[31]。这种均匀分布的假设对绝对结果和增量结果都有影响。从绝对角度来看，将年度风险划分为独立的每日概率可能会低估事件的聚集性，但考虑到样本量和周期长度较短，这不应显著影响总事件负担。然而，对于增量结果而言，由于RAAF诊所和对照组都采用了相同的GARFIELD方程和每日风险计算方法，这一限制可能会对模型的两个组产生对称影响。还需要注意的是，GARFIELD方程允许进行从每日到两年风险预测，并在6个月和12个月时调整系数[17]。第三，我们承认，当多次出血事件连续发生时，加性不适度方法可能会高估累积不适度；然而，鉴于该队列中重大出血的绝对发生率相对较低，且每个不适度周期仅为270个周期（9个月），这一限制对总体ICER的实际影响预计很小，这一点在一元敏感性分析中也得到了体现（ICER对出血不适度参数的敏感性较低）。第四，我们在计算药物成本时采用了保守的假设，即100%的依从性；然而，GARFIELD方程使用的是基于实际数据的自我报告依从性数据，这可能并不代表100%的依从性[10]。一项针对594,784人的真实世界依从性研究的荟萃分析显示，平均每日覆盖比例为77%（95%置信区间75–80%[32]）。不过，依从性的定义很难界定，且报告中关于每日覆盖比例的透明度不足[33, 34]。RAAF诊所内的个体依从性测量可能能更准确地反映每日风险。最后，我们的研究仅限于澳大利亚维多利亚州的一个医疗服务机构。该地区心房颤动（AF）护理的可获得性差异，特别是专科护理的获取和等待时间，可能会影响研究结果的普遍性。

4.4 含义
即使考虑到与标准护理相比等待时间的减少，RAAF诊所仍是一种具有成本节约效果的干预措施。这些发现支持在整个医疗系统中建立类似诊所，以解决那些从转诊到咨询时间较长的AF患者的中风风险问题。鉴于目前AF的终生发病率为三分之一，并且在过去20年中患病率增加了20%[35]，像RAAF这样的成本节约干预措施，尽管在个体层面效果有限，但在大规模实施时将带来显著效益。采用这种模式应包括基线和后续患者报告的生活质量测量，以及评估治疗依从性的方法，并与其他护理模式进行主动比较[10, 32]。虽然该模式是在地区层面实施的，但在大都市地区也易于推广。尽管物理距离上的障碍较小，但大都市地区在等待时间方面仍面临挑战，尤其是在紧急或高需求病例优先处理的情况下[36]。RAAF诊所满足了快速专科护理和风险评估的要求，同时将患者置于服务的中心[12]。该成本效益分析（CEA）的完整协议和分析代码可在线提供给任何医疗服务机构，以便他们使用自己的队列和等待时间数据（https://github.com/cardiopharmnerd/raafcea）。鉴于中风和重大出血都是可预测和可预防的情况，未来的研究还应考虑该干预措施对生产力的影响[37]。使用更多新颖的指标（如生产力调整后的生命年）将有助于更全面地比较RAAF诊所对医疗服务、政策制定者和社会的影响[37]。

5 结论
多项敏感性和情景分析均表明，RAAF诊所是有效且具有成本节约效果的。这项研究为旨在减少心房颤动患者中风风险的多学科诊所提供了有力支持。我们建议服务提供者和政策制定者实施这些护理模式，以降低日益增长的心房颤动患者群体中的中风风险，并减轻随之而来的医疗支出负担。