化疗和免疫疗法对儿童原发性弥漫性软脑膜黑色素瘤生存率的影响：一项系统评价和汇总生存分析

《Child's Nervous System》：Impact of chemotherapy and immunotherapy on survival in pediatric primary diffuse leptomeningeal melanomatosis: a systematic review and pooled survival analysis

　　摘要
目的：儿童原发性弥漫性软脑膜黑色素瘤（PDLM）是一种罕见的、具有侵袭性的恶性肿瘤，目前尚无明确的标准治疗方法。我们进行了综合生存分析，以描述疾病进程并确定与总体生存（OS）相关的治疗因素。

方法：根据PRISMA指南，对PubMed、Embase和Scopus（2000–2025年）进行了系统性文献检索。符合条件的研究包括年龄小于18岁的患者，这些患者的PDLM通过2021年世界卫生组织和罕见成人实体瘤专家护理标准进行了组织病理学确认，并报告了生存数据和治疗信息。生存分析采用Kaplan-Meier方法进行，同时进行了单变量和多变量Cox比例风险回归分析。

结果：共确定了33例儿童PDLM病例（57.6%为男性；中位年龄10岁[IQR 3–14岁]）。72.7%的病例通过组织取样确诊，21.2%通过脑脊液细胞学确诊，6.1%通过两者结合确诊。在13例接受分子检测的患者中，69.2%携带NRAS突变。24例患者（72.7%）接受了治疗：化疗（70.7%）、放疗（41.7%）和免疫疗法（62.5%）。中位生存期为5.0个月[3.5–7.0个月]。Kaplan-Meier分析显示，免疫疗法与生存期延长相关（p < 0.001），无论是单独使用还是与放疗（p = 0.038）、化疗（p = 0.006）或两者联合使用（p = 0.048）均如此。单变量Cox回归显示，免疫疗法显著降低了死亡风险（HR 0.23 [0.10–0.51]，p < 0.001）。多变量分析表明，免疫疗法（HR 0.22 [0.10–0.49]，p < 0.001）和化疗（HR 0.44 [0.21–0.94]，p = 0.035）均独立地与生存期延长相关。

结论：儿童PDLM的预后普遍较差。免疫疗法和化疗是唯一被证实能独立改善生存期的治疗方法，这突显了它们在该罕见疾病管理中的核心作用。

引言：
中枢神经系统（CNS）的原发性黑色素细胞肿瘤起源于软脑膜黑色素细胞，约占所有黑色素细胞肿瘤的1% [1, 2]。根据WHO分类，这些病变从良性到恶性不等，可能表现为离散的硬膜内肿块或弥漫性软脑膜疾病 [2]。儿童原发性弥漫性软脑膜黑色素瘤（PDLM）是这一谱系中最具侵袭性的类型，属于极为罕见的儿童CNS肿瘤 [2, 3]。自19世纪首次描述以来，相关文献主要限于个别病例报告，现代综述仅涉及5至15例儿童PDLM的小样本 [6,7,8,9,10]。PDLM具有急剧进展的临床特征，表现为快速神经功能下降和早期死亡。儿童通常表现为非特异性症状，如颅内压增高，诊断需要通过组织病理学或细胞学确认，同时排除全身性黑色素瘤的存在 [11]。治疗指南仍有限，因为化疗、放疗和免疫疗法的效果不一，且没有任何一种方法在超罕见CNS黑色素细胞肿瘤中显示出明显的生存优势 [12]。重要的是，儿童PDLM尚未被单独研究，因此对其治疗反应性的理解存在重大空白。为填补这些空白，我们对过去25年发表的儿童PDLM病例进行了系统回顾，并进行了合并生存分析。据我们所知，这是迄今为止最大的儿童PDLM病例汇总研究。我们的目标是描述临床表现、放射学和脑脊液特征、分子改变、治疗模式和生存结果，并评估是否有任何治疗方法能改善这种超罕见恶性肿瘤的预后。

方法：
由于数据来自公开来源，因此免除了机构审查委员会（IRB）的批准和患者的同意。2025年9月根据系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南 [13] 对PubMed、Embase和Scopus进行了系统性检索，并将结果注册在PROSPERO数据库中（PROSPERO 2026 CRD420251249660）。为了提高敏感性，使用了包含“儿童原发性弥漫性软脑膜黑色素瘤”、“原发性软脑膜黑色素瘤”和“儿童黑色素细胞肿瘤”等术语的布尔运算符进行搜索。检索到的文章的参考列表由两名作者（KS和MG）手动筛选，以查找更多病例。

选择标准和数据提取：
符合条件的病例包括年龄小于18岁、符合2007年WHO PDLM标准的患者，具有弥漫性软脑膜受累的放射学证据，记录了治疗细节和生存数据。2007年WHO分类之前的文章在可能的情况下进行了重新评估和重新分类。排除标准包括诊断不明确、成人患者、继发性软脑膜黑色素瘤、重复病例、临床或生存数据不足、非英文出版物以及综述文章。

两名作者（KS和MG）独立筛选了标题和摘要，如有分歧由第三位审稿人（CR）解决。符合纳入标准的文章全文被标准化提取到预定义的电子表格中。最终纳入的文章列表见表1。提取的变量包括人口统计学信息、临床表现、神经系统检查、脑积水、影像学发现、诊断方法、组织病理学和免疫组化结果、脑脊液检查结果、接受的 treatments 以及生存结果。

统计分析：
分类变量以计数和百分比的形式呈现，连续变量则以中位数和四分位数范围（第25-75百分位数）表示。Kaplan-Meier分析用于估计总体生存期（OS），比较使用对数秩检验。对事件数达到10个或以上的变量进行了单变量Cox比例风险测试。单变量分析中p < 0.10的变量被用于多变量建模，以确定与死亡风险相关的独立因素。为了确保VIF < 5，对最终模型进行了多重共线性评估。所有测试均为双侧检验，统计显著性定义为p < 0.05。分析使用Python（版本3.11.5，macOS）和GraphPad Prism（版本10.1.2；GraphPad Software Inc.）进行。

结果：
共检索到224篇文章，去除106篇重复文章和2000年之前发表的文章后，筛选出89篇摘要。85篇文章经过全文审查，其中29篇报告了33例儿童PDLM病例（图1）。诊断时的中位年龄为10岁[IQR 3–14岁]，57.6%的患者为男性。中位生存期为5个月[IQR 3.5–7个月]，93.9%的患者在最后一次随访时已死亡。

临床表现：
头痛（54.5%）和恶心/呕吐（72.7%）是最常见的首发症状。其他神经系统表现包括视觉缺陷（27.3%）、运动缺陷（22.2%）、癫痫发作（12.1%）和颅神经异常（6.1%）（表2）。

皮肤黑色素细胞标志物的报告结果不一致。24例患者中有6例（26.1%）存在巨大的先天性黑色素细胞痣，其中5例同时伴有较小的痣。仅有小痣的病例有1例。

脑积水和脑脊液引流：
36.4%的患者出现脑积水。大多数患者（68.8%）最终需要脑脊液引流：脑室-腹腔分流（n = 17）、Ommaya储液囊（n = 3）、外部脑室引流（n = 1）或脑室分流与储液囊联合使用（n = 1）。

神经影像学：
所有患者在MRI或CT扫描中均显示弥漫性软脑膜增强，这是该疾病的标志性特征。在MRI上，这一特征在T1加权增强序列中最明显。30.3%的病例进行了CT成像，而93.9%的病例进行了MRI检查。一半的患者出现实质浸润，其中11例表现出离散的实质病变：额叶（n = 3）、颞叶（n = 3）和顶叶（n = 2）、脑室内病变（n = 2）、胼胝体（n = 1）、小脑（n = 1）和脊髓（n = 1）。

诊断方法和组织病理学：
72.7%的病例通过组织取样确诊，21.2%通过脑脊液细胞学确诊，6.1%通过两者结合确诊。提及组织学细节的研究中，所有肿瘤均显示高分裂活性（n = 24）和细胞学异常（n = 25）。19例患者中有17例（89.5%）在手术中观察到肉眼可见的色素沉着。免疫组化（n = 20）一致确认了黑色素细胞起源，肿瘤表达了HMB-45、Melan-A和S-100（表2）。

脑脊液特征：
初次脑脊液检查结果通常异常，但往往无法确诊，23例患者中有15例（65.2%）的初次脑脊液检查结果无法确诊。其中5例患者进行了两次无法确诊的脑脊液检查，1例患者进行了四次无法确诊的脑脊液检查。在初次脑脊液检查结果无法确诊的患者中，80%（12/15）接受了组织活检或手术以明确诊断。

分子和遗传学发现：
13例患者（38.2%）接受了基因检测。NRAS突变最为常见（n = 9，69.2%），通常涉及Q61或G12等热点突变。1例患者在CNS病变中表现出GNAQ R183Q和S1PR3 G89S突变，在转移性腹部病变中表现出NRAS G12V突变。

治疗模式：
总体而言，72.7%的患者接受了至少一种形式的肿瘤治疗，24例中有13例（54.2%）接受了多模式治疗。这些治疗包括仅化疗和免疫疗法（n = 4）、仅免疫疗法和放疗（n = 3）、仅化疗和放疗（n = 1），以及化疗、放疗和免疫疗法的三联治疗（n = 5）。70.8%的患者接受了化疗，主要包括基于替莫唑胺的方案（n = 11），还包括铂类药物（n = 5）、烷化剂（n = 4）和微管抑制剂（n = 4）。41.7%的患者接受了放疗，包括颅脑放射治疗（n = 6）、全脑放射治疗（n = 2）或局部治疗（n = 2）。62.5%的患者接受了免疫疗法或靶向治疗，包括nivolumab和ipilimumab（n = 7）等检查点抑制剂、trametinib和binimetinib（n = 3）等MEK抑制剂、type I干扰素治疗（n = 3）、tyrosine kinase抑制剂sorafenib（n = 2）和BRAF抑制剂vemurafenib（n = 1）（表2）。

生存结果：
中位生存期为5.0个月[IQR 3.5–7.0个月]，3个月时的估计生存率为75.8%，6个月时为35.1%，9个月时为17.5%，12个月时为7.0%。Kaplan-Meier分析显示，任何形式的肿瘤治疗（中位生存期：3个月 vs 6个月，p < 0.001）、免疫疗法（3.75个月 vs 7个月，p < 0.001）、免疫疗法和放疗联合治疗（4个月 vs 7个月，p = 0.038）、化疗和免疫疗法联合治疗（4个月 vs 9个月，p = 0.006）或三联治疗（5个月 vs 9个月，p = 0.048）均能改善生存期。虽然接受化疗（6个月 vs 4个月）和放疗（4个月）的患者中位生存期有所改善，但差异无统计学意义（p = 0.067和p = 0.114，分别）（图2）。

单变量Cox回归显示，仅免疫疗法显著降低了死亡风险（HR 0.23，95% CI [0.10–0.51]，p < 0.001）。多变量分析表明，免疫疗法和化疗都是降低死亡风险的独立预测因素（HR 0.21，95% CI [0.09–0.48]，p < 0.001；HR 0.46 [0.21–0.99]，p = 0.047，分别）（表3）。

讨论：
这项综合队列研究强调了儿童PDLM作为一种侵袭性软脑膜恶性肿瘤的特点，表现为弥漫性神经轴受累、快速神经功能下降和较差的生存预后。通过汇总所有可用的儿童病例，本研究能够更详细地描述临床表现、诊断挑战、分子特征、治疗模式和生存结果。

结论：
儿童PDLM是一种罕见的、具有侵袭性的恶性肿瘤，目前尚无明确的标准治疗方法。我们的研究通过整合分析，详细描述了其临床表现、诊断挑战、分子特征、治疗模式和生存结果。并发症如视乳头水肿、癫痫发作和脑积水已有报道，并且在我们的病例中也有观察到[11]。这些症状是非特异性的，经常模仿感染或炎症性疾病。先前的报告记录了误诊情况，包括结核病、自身免疫性脑炎、脑膜炎、蛛网膜下腔出血和血管综合征，这往往导致治疗延迟或不当[7, 8, 14, 15, 16, 17, 18]。只有少数病例出现皮肤黑色素细胞病变，这限制了其在诊断中的实用性。鉴于诊断的复杂性，临床医生应对出现不明原因的颅内压增高和弥漫性软脑膜增强的儿童保持高度怀疑，即使没有皮肤发现也是如此。Baumgartner等人报告称，从症状出现到确诊的中位时间为3个月，这可能会进一步恶化预后[9]。

**放射学表现**
所有患者在神经影像学检查中均显示弥漫性软脑膜增强，这是PDLM的标志性特征。近一半的患者还表现出脑实质浸润或 discrete 病变，强调了其对整个神经轴的影响以及诊断时进行全神经轴MRI的重要性。

**脑脊液特征和诊断挑战**
脑脊液分析通常异常，表现为开放压升高、多形核细胞增多、蛋白水平高或葡萄糖水平低，尽管初步细胞学检查通常无法确诊[9]。许多患者需要多次腰椎穿刺（LP），其中一些仍需要组织活检以确定诊断。Baumgartner等人指出，有时只有在重复采样后才能识别出恶性细胞，这强调了当临床和放射学发现提示PDLM时，阴性细胞学结果并不能排除该病[9]。弥漫性生长模式进一步增加了组织取样的复杂性，可能导致假阴性活检结果[19, 20]。这些发现共同表明，非诊断性的脑脊液结果不能排除PDLM，早期神经外科活检以及在可行的情况下重复进行脑脊液评估对于避免诊断延迟至关重要。此外，虽然脑脊液细胞学可以识别恶性黑色素细胞，但其敏感性有限，结果应结合临床和放射学发现进行解读，而不能孤立看待。一些病例中描述了基于脑脊液的基因组分析方法，例如通过液体活检检测NRAS突变。

**组织病理学和免疫表型**
肿瘤始终表现出高分裂活性、明显的细胞学异型性和肉眼可见的黑色素色素。罕见的无黑色素变体也被报道，可能会使诊断复杂化[21]。免疫组化通常确认了黑色素细胞的起源，并检测到HMB-45、Melan-A和S-100的表达。

**分子生物学**
在接受基因检测的患者中，NRAS突变最为常见，通常涉及Q61或G12等经典致癌热点[6, 9, 15, 22]。NRAS激活与神经皮肤黑素瘤的恶性进展有关，既出现在原发病变中也出现在颅外转移中[22]。较少见的是，还发现了GNAQ和其他信号通路突变[22]。尽管不到一半的病例有分子数据，但NRAS突变的主导地位表明该病与其他NRAS突变黑色素细胞疾病存在生物学重叠。重要的是，即使没有皮肤病变，也可能发生NRAS改变，这支持了其在诊断中的价值[15]。这些发现还提示，针对特定通路的疗法（包括MEK抑制剂）可能具有作用，尽管临床经验仍有限[6]。

**脑积水的治疗**
脑积水通常在PDLM的后期阶段出现[23]。在我们的研究中，近70%的患者需要脑脊液引流手术。然而，脑脊液引流仅具有姑息作用，不能改变疾病进程，这强调了有效全身或鞘内治疗的重要性。此外，分流手术存在恶性细胞向腹腔内扩散的风险[6, 22]。我们机构中的一名患者需要两次分流手术修改，这与高脑脊液蛋白和肿瘤细胞负荷导致的频繁阻塞报告一致。一些作者建议在分流系统中加入内联过滤器以减少远端阻塞或转移性播散[24]。

**总体生存情况**
我们观察到的中位生存时间为5.0个月（IQR 3.5–7.0个月）。这与Baumgartner等人的研究结果一致，他们报告称26名儿童和成人PDLM患者的诊断后中位生存时间为4个月，症状出现后中位生存时间为10个月[9]。

**治疗模式**
治疗策略多样且通常是多模式的，反映了缺乏标准化方案以及该疾病的侵袭性生物学特性。尽管PDLM通常被认为对常规化疗和放疗具有抗性[16]，但我们的综合分析显示，免疫疗法和化疗是唯一具有可重复生存益处的治疗方法。在多变量模型中，这两种方法均独立地与生存期延长相关，免疫疗法将中位生存期从3.75个月延长至7个月，化疗从4个月延长至6个月。这些发现与EURACAN工作组对极罕见中枢神经系统黑色素瘤的综述形成对比，后者认为由于依赖病例报告和小样本量，无法确定明确的全身治疗优势[12]。鉴于检查点抑制剂在颅外黑色素瘤和未经治疗的黑色素瘤脑转移中的疗效[25]，PDLM中也可能具有类似的效果。在我们的队列中，免疫疗法显示出最强的生存关联，尼伏鲁单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）是最常用的药物。化疗在多变量分析中也降低了死亡风险。基于替莫唑胺（temozolomide）的方案占主导地位，通常与细胞毒性药物或鞘内药物联合使用，因为这些药物具有中枢神经系统穿透性。来自继发性软脑膜黑色素瘤的证据表明，鞘内化疗可能延长生存期（HR 0.5，95% CI [0.4–0.8]，p = 0.004）[26]。一些作者将鞘内疗法用于PDLM[9]，推测持续在脑室内交替使用不同药物可以产生更高的软脑膜药物浓度，从而快速清除细胞并改善症状[9]。然而，反应持续时间较短，疾病进展仍然常见。

**放射治疗**
在我们的综合分析中，放射治疗并未显示出生存益处。这可能反映了剂量、时机、适应症或报告不完全的差异。EURACAN同样建议将高剂量放疗用于姑息而非疾病修饰[12]。探索性Kaplan Meier分析表明，在双重治疗方案（免疫疗法和放疗或免疫疗法和化疗）以及三联疗法（化疗、放疗和免疫疗法）中加入免疫疗法可能具有生存益处（p < 0.05）。尽管样本量较小，这些发现提示更积极的多模式全身治疗方法可能改善儿童PDLM的预后。

**研究的局限性**
本研究有几个重要局限性。样本量较小，主要由个别病例报告和小规模系列组成，导致诊断评估、治疗方法和报告质量的异质性。并非所有患者的临床、放射学、组织病理学或分子数据都可用，限制了分析深度和多变量建模的能力。可能存在发表偏倚，因为具有不寻常特征或确诊的病例更可能被报告。有限的样本量也排除了有意义的亚组分析，包括评估哪些化疗和免疫疗法组合、靶向治疗反应以及按分子改变分层的分析。此外，归类为化疗和免疫疗法的治疗组包含多种不同的药物。由于样本量小和报告不一致，进一步的分层分析不可行。缺乏详细的治疗时间线也使得无法构建患者级别的可视化图表（如swimmer plots）来评估治疗顺序和反应。此外，由于各研究中治疗时间相对于诊断的报告不一致，我们无法进行时间依赖性或里程碑分析以考虑潜在的不朽时间偏倚。因此，观察到的治疗与生存之间的关联可能受到存活时间较长的患者更可能接受额外或更积极治疗的影响。最后，基线临床变量（包括患者人口统计学特征、出现的症状或脑积水的存在）在单变量分析中与生存无关，因此未纳入多变量建模。尽管如此，我们的研究代表了最大的儿童PDLM病例综合分析，提供了关于总体生存情况和不同肿瘤治疗方法影响的见解。

**未来方向**
鉴于该疾病的罕见性，要在PDLM方面取得实质性进展需要多中心合作。需要建立具有标准化临床、影像学、脑脊液、组织病理学和分子数据的前瞻性登记系统，以更好地定义疾病行为和治疗反应。常规的基因组分析，特别是针对NRAS及相关通路的分析，可能指导靶向或联合治疗的适用性，包括基于分子的篮子试验。继续研究免疫疗法和鞘内或全身化疗，并探索新的靶向和免疫疗法，是未来的关键方向。

**结论**
儿童PDLM是一种极其罕见且侵袭性强的软脑膜恶性肿瘤，其特征是弥漫性神经轴受累、快速的神经功能下降和较差的生存率。在本综合队列中，免疫疗法和化疗是唯一与可测量生存益处相关的治疗方法，而放疗未显示出明显效果。PDLM的极端罕见性突显了国际合作、前瞻性登记系统和基于分子信息的临床试验的必要性，以阐明疾病生物学特性并确定有效的治疗策略。