YAP失活介导的自噬抑制机制促进了卵巢癌细胞的顺铂耐药性

《Journal of Ovarian Research》：YAP inactivation-mediated autophagy inhibition contributes to cisplatin resistance in ovarian cancer cells

　　

摘要

背景

顺铂耐药性仍然是治疗高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的一个关键障碍。尽管Hippo-YAP信号通路调节癌症进展，但其对顺铂耐药性的影响仍不明确。在这里，我们发现YAP在顺铂耐药的卵巢癌细胞中失活并滞留在细胞质中。

结果

这种细胞质中的滞留是由Hippo激酶MST1/2和LATS1/2以及ERK信号通路介导的，导致YAP在其抑制位点（Ser397）的磷酸化增加，在其激活位点（Tyr357）的磷酸化减少。通过基因过表达或药物诱导YAP向细胞核聚集来恢复YAP的活性，显著逆转了顺铂耐药性。从机制上讲，YAP的失活抑制了顺铂诱导的自噬作用。在亲本细胞中，顺铂强烈触发了自噬作用，表现为LC3斑点的形成；然而，在耐药细胞中这种自噬反应减弱。YAP的过表达进一步抑制了LC3斑点的形成和Beclin-1的表达，并增加了顺铂耐药卵巢癌细胞中p62的积累。使用3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬作用后，耐药细胞对顺铂的敏感性得以恢复。

结论

综上所述，这些发现表明YAP的失活通过抑制自噬作用导致顺铂耐药性，并提出重新激活YAP可能是克服卵巢癌化疗耐药性的潜在策略。