神经梅毒的临床表现——单中心回顾性数据分析

《Neurological Research and Practice》：Clinical presentation of neurosyphilis – a single-center retrospective data analysis

　　

摘要 背景：随着全球神经梅毒病例的增加——尤其在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PLWH）中——欧洲关于神经梅毒临床表现、诊断及管理的最新数据具有重要意义。 方法：回顾性分析2005至2024年间德国某大学医院接受神经梅毒治疗的成年患者临床数据。疑似诊断基于相应体征症状、梅毒血清学阳性、脑脊液（CSF）异常和/或抗生素治疗后改善；无症状患者诊断基于CSF异常伴血清学阳性；CSF/血清密螺旋体抗体指数（treponemal antibody index）阳性确诊。 结果：共纳入77例神经梅毒患者，男性占95%，HIV共感染率43%。临床表现最常见为无症状或眼神经梅毒（均占26%），其他常见症状包括认知障碍、头痛和精神症状。HIV感染者CSF异常和合并感染更显著。无症状（潜伏）神经梅毒CSF细胞计数和蛋白质浓度显著低于有症状病例，但不同有症状表现间差异较小。近半数确诊神经梅毒患者CSF性病研究实验室（VDRL）试验阴性。青霉素G为主要治疗（71%），头孢曲松为主要替代（21%），3例因青霉素过敏主要使用多西环素。88%有症状患者出现临床改善。 讨论：研究结果与近期报道一致，显示神经梅毒是与HIV感染强相关的异质性感染。CSF VDRL敏感性有限，强调需多模式诊断。当前CSF检测标准可能漏诊无症状病例，需加强临床警惕。

论文解读：神经梅毒临床表现的单中心回顾性研究

研究背景与意义

神经梅毒作为梅毒的神经系统表现，由梅毒螺旋体（Treponema pallidum）感染引起，可累及中枢神经系统（CNS）多个部位，分为早期（感染后数月到数年）和晚期（感染后数十年）。尽管抗生素治疗时代神经梅毒曾被视为罕见并发症，但其发病率随梅毒全球 resurgence 再次上升，尤其在男男性行为者（MSM）和HIV感染者（PLWH）中，常因症状非特异导致诊断延迟。现有诊断依赖临床症状、血清学和CSF参数，缺乏单一可靠指标，国际公认诊断评分体系缺失。本研究通过对慕尼黑大学医院2005-2024年神经梅毒患者的回顾性分析，旨在阐明其人口学、临床、实验室及治疗特征，为优化诊断和临床实践提供依据，相关成果发表于《Neurological Research and Practice》。

关键技术方法

研究为单中心回顾性队列研究，纳入2005年1月1日至2024年12月31日期间慕尼黑大学医院诊断为神经梅毒的成年住院患者，基于DRG编码（ICD-10 A52.1-3）筛选并经临床专家复核。排除标准为神经梅毒排除、文档不完整或缺乏CSF分析者，最终纳入77例患者（34例疑似，43例确诊，依据德国神经病学学会指南：疑似需满足2项临床/CSF异常+血清学阳性；确诊需证实CSF内梅毒螺旋体抗体产生）。数据提取自电子病历，包括人口学、临床表现、合并症（含HIV状态）、诊断指标（血清/CSF梅毒血清学、CSF细胞计数、总蛋白、葡萄糖、白蛋白商、寡克隆带（OCB）、MRI）、治疗及结局。统计分析采用GraphPad Prism和SPSS Statistics 29，包括单因素方差分析（ANOVA）、Bonferroni事后检验、t检验/Mann-Whitney检验及卡方检验，显著性水平设为p<0.05。

研究结果

以男性为主且HIV共感染率高的人群特征

共纳入77例患者，时间分布不均，2011年为高峰，2006-2007年无病例。男性占95%（73例），中位诊断年龄47岁；43%（33例）为HIV感染者，29%既往有梅毒治疗史。女性患者（4例）均为HIV阴性，29例男性患者中27例为MSM。

无症状或眼神经梅毒为最常见临床表现

临床表现异质性高，最常见为视力受损（26%）、认知障碍（25%）、头痛（21%）和精神症状（20%），26%为（神经学）无症状。症状持续时间从1天（中风、乳头炎各1例）至5年以上（共济失调、眩晕）。按临床类型分类：早期脑膜炎（7例）、脑膜血管神经梅毒（12例）、眼神经梅毒（20例）、脊髓痨（6例）、全身麻痹（12例）、无症状（20例）。HIV阳性患者脑膜血管神经梅毒比例显著高于HIV阴性者，HIV阴性患者眼神经梅毒更常见。入院鉴别诊断包括葡萄膜炎/视网膜炎/乳头炎（11例）、视神经炎（5例）等。

HIV阳性患者CSF异常和合并感染更显著

CSF分析显示平均淋巴细胞性pleocytosis（38细胞/μl，78%淋巴细胞），蛋白质升高，葡萄糖正常。血清学：所有患者血清梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）阳性，55例检测患者中荧光密螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）均阳性，快速血浆反应素卡片试验（RPR）阳性率87%；CSF中56例TPPA阳性，41例FTA-ABS中40例阳性，32例CSF VDRL检测中13例（41%）阳性，CSF/血清密螺旋体抗体指数中位数3.0。HIV阳性患者CSF细胞计数、总蛋白、白蛋白指数及OCB阳性率显著高于HIV阴性者，但血清参数和梅毒血清学无组间差异。7例合并其他病原体感染（HIV阳性6例），包括刚地弓形虫（3例）、新型隐球菌（1例）等，均发生于新诊断或未治疗的HIV患者。33例MRI检查中14例（42%）异常，HIV阳性者异常多与HIV相关合并症（如弓形虫病、进行性多灶性白质脑病）相关，HIV阴性者异常多为皮质萎缩或陈旧缺血灶。

无症状神经梅毒CSF异常较轻

晚期神经梅毒患者年龄大于早期，全身麻痹患者显著 older than 脑膜血管、眼或无症例。无症状患者CSF白细胞计数、蛋白质浓度、白蛋白商显著低于有症状者，早期脑膜炎、脑膜血管、眼神经梅毒和全身麻痹患者CSF细胞计数高于脊髓痨。20例无症状患者均为男性，平均年龄46.6岁，均因近期梅毒诊断入院（12例有阴茎溃疡和/或梅毒疹），6例HIV阳性，50%存在再感染或持续血清滴度，2例MRI无异常，CSF中位数细胞计数9/μl，蛋白质44 mg/dl，除2例外均接受静脉青霉素G治疗14天。

无CSF内密螺旋体抗体合成的抗生素治疗临床改善

43例确诊，34例疑似（30例CSF/血清抗体指数阴性，4例未测定）。30例阴性指数患者中，8例无症状（5例CSF TPPA/FTA-ABS阳性，3例未测），1例26岁无症状患者（17个月前多西环素治疗阴茎溃疡）治疗后CSF参数和血清RPR无改善，提示残留滴度而非活动性疾病；其余22例有症状患者均有CSF异常，15例（68%）治疗后临床改善。15例症状持续时间1天至2个月，可能因腰穿时尚未产生CSF内抗体。

近50%确诊神经梅毒患者CSF VDRL阴性

43例确诊含2例女性和21例HIV阳性，10例无症状，33例有症状（早期脑膜炎2例、脑膜血管8例、眼11例、脊髓痨3例、全身麻痹9例）。CSF中位数细胞计数22细胞/μl，蛋白质62 mg/dl，抗体指数中位数8.0（IQR 4.0-19.6）。22例CSF VDRL检测中10例（45%）阴性，23例MRI中11例异常，3例合并CNS感染（1例隐球菌脑膜炎，2例弓形虫病）。

晚期神经梅毒正常CSF参数更常见

17例（22%）CSF细胞计数正常（<5细胞/μl），其中5例同时蛋白质正常，均（除1例外）CSF TPPA/FTA-ABS阳性和抗体指数升高，4例HIV阳性，表现为全身麻痹（4例）或脑膜血管神经梅毒（1例），年龄50-67岁，症状持续数周至数年，4例CSF TPPA/FTA-ABS阳性和抗体指数升高，2例静脉抗生素治疗后改善；1例HIV阴性患者（10年前梅毒治疗史）CSF OCB和抗体指数阴性，治疗后改善，提示残留血清学活性。

青霉素G仍为首选治疗，头孢曲松为主要替代

55例（71%）接受青霉素G，21%（16例）头孢曲松，3例多西环素（2例青霉素过敏，1例原因不明），2例哌拉西林/他唑巴坦，1例出院后治疗方案未记录。排除无症状患者后，头孢曲松与青霉素G临床改善率无差异。5例长期症状（痴呆2例、慢性眩晕/感觉障碍1例、慢性脉络膜视网膜炎1例、慢性头痛1例）治疗后无改善。平均住院16.4天，HIV阳性患者住院时间显著长于阴性者。6例治疗并发症（念珠菌感染2例、血栓性静脉炎2例等），24例随访CSF中22例改善，23例血清RPR正常化。7例复发（青霉素G 4例，头孢曲松、多西环素、哌拉西林/他唑巴坦各1例）。

讨论与结论

研究揭示了德国神经梅毒人群以男性（95%）和HIV共感染（43%）为主的特征，临床表现以无症状（26%）和眼神经梅毒（26%）最常见，与近年欧美报道一致，但无症状比例高于荷兰（5%）和丹麦（16%）研究，可能与单中心转诊模式有关。HIV阳性患者CSF异常和合并感染更显著，符合HIV增强CNS炎症反应的理论。近半数确诊患者CSF VDRL阴性，凸显其敏感性不足，需结合多模式诊断（临床症状、血清学、CSF参数及抗体指数）。无症状病例占比高引发争议：按当前CDC指南，此类患者无需常规腰穿，可能漏诊，但约35%无症状者可进展为有症状，及时治疗至关重要。治疗方面，青霉素G仍为首选，头孢曲松作为替代疗效相当，多西环素虽在部分研究中有效，但缺乏RCT证据，仅作为特定情况选择。

结论：该研究系统描述了德国神经梅毒人群的临床表现谱，强调无症状和眼神经梅毒的普遍性，诊断需综合多维度指标，HIV共感染显著影响CSF特征和合并感染风险。结果支持加强临床警惕，尤其在高危人群中，优化诊断路径以减少不可逆神经后遗症。