由FKBP5介导的坏死性凋亡导致的肺泡上皮屏障破坏会加重肺部损伤

《Respiratory Research》：Alveolar epithelial barrier disruption by FKBP5-mediated necroptosis aggravates lung injury

　　

摘要

肺泡上皮屏障损伤是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的关键病理特征。糖萼和紧密连接对于维持上皮屏障功能至关重要，其破坏会加剧肺水肿。尽管FK506结合蛋白51（FKBP5）可以调节炎症反应，但其在ARDS中的具体机制作用仍不清楚。本研究发现，败血症相关性ARDS患者的支气管肺泡灌洗液中的FKBP5水平显著升高，并与疾病严重程度呈正相关。在脂多糖（LPS）诱导的ARDS小鼠模型中，Fkbp5^?/?基因敲除显著减轻了肺部炎症损伤，并减少了上皮糖萼和紧密连接的损伤。转录组分析表明，FKBP5通过坏死性凋亡途径调节炎症反应。体内和体外实验进一步证实，FKBP5的基因敲除或下调可抑制坏死性凋亡的激活，减少NF-κB信号通路活性，并恢复糖萼和紧密连接的完整性。从机制上看，坏死性凋亡驱动的NF-κB激活会促进过多的细胞因子产生，从而损害上皮糖萼和紧密连接。这些发现将FKBP5确定为ARDS的潜在治疗靶点，并重新定义了肺泡上皮作为炎症微环境中的活跃参与者。