肥胖小鼠模型中，SARS-CoV-2在宿主体内的病毒多样性与宿主先天免疫及疫苗诱导的免疫反应之间的关系

《BMC Infectious Diseases》：SARS-CoV-2 intra-host viral diversity associated with host innate and vaccine-induced immunity in an obese mouse model

　　

摘要

背景

与肥胖相关的免疫功能障碍会导致包括2019冠状病毒病（COVID-19）在内的传染性疾病出现严重后果，并且疫苗效果也会不佳。

方法

我们利用经过饮食诱导产生肥胖（DIO）的小鼠，并给这些小鼠接种了COVID-19 mRNA疫苗，研究了在不同宿主免疫状态（无论是否接种疫苗）下，SARS-CoV-2 Omicron BA.1变异株在宿主体内的突变情况。通过RNA测序技术获取了感染SARS-CoV-2 Omicron BA.1的小鼠肺部转录组和病毒基因组。

结果

与先前的研究结果一致，COVID-19 mRNA疫苗未能诱导产生血清中和抗体，但在病毒侵袭时能够增强宿主的先天免疫力。在病毒侵袭后2天，瘦小鼠（正常体重对照组）和接种疫苗的DIO小鼠的肺部中，干扰素和抗病毒相关基因的表达上调，而未接种疫苗的DIO小鼠则没有这种反应，这表明DIO小鼠未产生对感染的先天免疫反应，而接种疫苗后这种反应得到了恢复。对不同肺部样本中的病毒基因组进行分析发现，无论免疫状态如何，SARS-CoV-2主要受到中性选择或轻微的负选择压力。然而，在感染后期，DIO小鼠体内的病毒基因组多样性增加，并且接种疫苗后宿主的先天抗病毒状态得到增强。总共在22个病毒阳性样本中检测到59个iSNV（宿主体内单核苷酸变异），每个样本中有1到8个iSNV位点。其中，大多数iSNV出现在接种了COVID-19 mRNA疫苗的DIO小鼠的肺部。病毒突变与宿主转录组特征的相关性分析表明，ORF1ab、核衣壳（N）和膜（M）基因中的iSNV出现与宿主的先天免疫力有关。值得注意的是，在所有接种疫苗的肥胖小鼠肺部都检测到了M基因中的Leu176His突变，而在未接种疫苗的DIO小鼠中仅在感染后4天时在一个肺部检测到了该突变，这可能暗示了肥胖背景下病毒突变与宿主抗病毒免疫力之间的相互作用。

结论

本研究加深了我们对肥胖相关疫苗反应不足情况下SARS-CoV-2突变和进化的理解，强调了免疫系统受损的宿主对病毒进化的影响。