低钠羟基丁酸盐对嗜睡症患者的疗效与安全性：DUET研究的主要结果

《Neurology and Therapy》：Effectiveness and Safety of Low-Sodium Oxybate in Participants with Narcolepsy: Primary Results from the DUET Study

　　摘要
引言
这是一项针对嗜睡症（1型[NT1]或2型[NT2]）或特发性嗜睡症的4期、前瞻性、开放标签研究，研究低钠羟丁酸盐（LXB）的疗效。该研究包含了患者关注的新症状指标（Jazz DUET；NCT05875974；注册日期：2023年5月16日）。本文报告了嗜睡症队列的主要结果，包括LXB的有效性（夜间睡眠/日间症状/整体疾病严重程度）和安全性。

方法
DUET研究包括筛查期、8天的基线期（BL；停用LXB）、2至8周的LXB剂量调整/优化期、2周的稳定剂量期、8天的治疗结束期（EOT；继续使用LXB）以及安全性随访期。在基线期和治疗结束期，参与者接受了夜间多导睡眠图（PSG）检查，并完成了Epworth嗜睡量表（ESS；主要终点）、嗜睡症严重程度量表（NSS [NT1]；NSS-2 [NT2]）以及患者对疾病严重程度的整体评估（PGI-S和PGI-C）；此外，还要求参与者在PSG检查前每天记录睡眠质量和猝倒情况的电子日记（仅NT1患者）。所有数据均经过最小二乘均值（LSM）处理，并根据基线值进行了调整。

结果
共有34名参与者完成了研究并接受了分析（NT1组16名；NT2组18名）：ESS评分从基线到治疗结束期的变化为-7.7（标准误差0.9），P<0.0001。与基线相比，治疗结束时参与者进入较浅睡眠阶段的频率降低（LSM [SE] -13.1 [2.9]，P<0.0001），N3睡眠阶段持续时间延长（45.0 [8.8]分钟，P<0.0001），夜间觉醒次数减少（-3.2 [0.9]，P=0.0013）。NSS和NSS-2评分的LSM变化分别为-19.7（2.7）和-11.3（1.6）。大多数参与者报告睡眠质量改善，嗜睡症症状减轻，猝倒发作次数减少。治疗过程中出现的不良事件与已知的LXB安全性特征一致。

结论
DUET研究结果表明，使用开放标签LXB治疗的嗜睡症患者在夜间睡眠和日间症状方面取得了显著改善。

试验注册信息
ClinicalTrials.gov标识符：NCT05875974所有参与者均提供了知情同意书。主要的排除标准包括：研究者认为可能对研究进程产生负面影响的、未经治疗或治疗不足的睡眠障碍；在基线多导睡眠图（BL PSG）检查中发现未经治疗或治疗不足的睡眠呼吸障碍（即呼吸暂停-低通气指数＞10，其中低通气定义为根据美国睡眠医学学会《睡眠及相关事件评分手册》规则1B标准，血氧饱和度下降≥4%）[18]；正在接受或计划接受已知具有临床显著中枢神经系统镇静作用的药物的治疗，或其他可能导致参与者出现临床显著镇静效果的药物或物质；有不稳定或临床显著的医疗状况史；存在行为或精神障碍（包括活跃的自杀意念或当前或过去1年内发生过重度抑郁发作）；以及存在可能影响参与者安全或干扰研究进行的其他神经系统疾病或手术史，这些均由研究者根据实际情况判断。参与者可能通过广告（由临床机构或患者倡导团体及/或社交媒体发布）或通过自己的睡眠医生了解到这项试验。是否参与试验并接受LXB作为研究药物，可能与他们的睡眠医生进行了讨论。在研究开始时服用LXB的参与者，在2周的洗脱期内决定参与试验并停止服用原有药物。

主要终点是从基线（BL）到终点（EOT）的ESS（Epworth嗜睡量表）评分变化（该量表包含8个项目，评分范围为0[从不嗜睡]到3[极有可能嗜睡]，总分为0-24）[21]。较高的ESS评分表示白天的嗜睡程度更严重，总分为10以上表示患有EDS（嗜睡发作）[21]。对于嗜睡症患者群体，关键的次要终点包括三个多导睡眠图参数，用于客观评估睡眠呼吸障碍（DNS）。其中一个参数是每晚从深度睡眠阶段向浅度睡眠阶段的转换次数变化（具体是从N1/N2/N3/REM阶段转为清醒状态，以及从N2/N3/REM阶段转为N1阶段）；转换次数计算从入睡到开灯的时间段。持续睡眠定义为关灯后首次出现连续20个非清醒期（N1、N2、N3或REM阶段）。第二个参数是每晚N3睡眠阶段的持续时间（以分钟计）变化。第三个参数是每晚夜间觉醒次数的变化，定义为连续两次觉醒期之间至少有一次N2、N3或REM阶段（即N1阶段之间的觉醒不算新的觉醒），计算从首次入睡到开灯的时间段。本研究中对觉醒的定义是睡眠终止于N2、N3或REM阶段，因此计算的是较长的清醒时间而非多次短暂觉醒。其他次要的多导睡眠图终点评估了与睡眠质量相关的睡眠微结构，包括每晚的具体睡眠阶段转换情况（如从N1阶段转为清醒、N2阶段转为清醒等），以及N1、N2、N3和REM睡眠阶段的持续时间和百分比。

多导睡眠图记录采用自由安排协议进行，确保参与者在床上至少躺10小时，除非他们在更短时间内自然醒来。就寝时间由参与者自行决定。出于物流原因，醒来时间必须在当地时间中午之前（±15分钟，以避免从N3睡眠阶段醒来）。多导睡眠图记录遵循标准协议，并在每个手指屈肌表面放置两个肌电图电极（测量前臂内侧的肌电图活动）。各研究地点都获得了详细的操作手册，并在收集首份研究数据前通过了多导睡眠图数据采集和传输的认证[18]。在EOT（终点）时，参与者根据在剂量调整期间确定的个性化剂量准备每晚两次的研究药物。参与者在服用第一剂药物后立即关闭多导睡眠图设备。在关灯后3小时58分钟时，他们服用第二剂药物，并在多导睡眠图记录中标记“开灯-关灯”时间。

此处报告的其他次要终点包括患者对病情严重程度的整体印象（PGI-S；在基线和终点时评估）和患者对病情变化的整体印象（PGI-C；在终点时评估）。PGI-S是一个自我报告的问题（“请对您的嗜睡症严重程度进行评分”，评分范围为1[不存在]到7[极其严重]），PGI-C也是一个自我报告的问题（“自研究开始以来，我的嗜睡症情况是：[参与者评分]”，评分范围为1[显著改善]到7[显著恶化]）。

探索性终点包括NT1组参与者从基线到终点的NSS（Narcolepsy Severity Scale）评分变化，以及NT2组参与者NSS-2（NSS的改良版本）评分变化。NSS用于评估嗜睡症症状，包含15个自我填写的项目（总分为0-57）[22, 23]。NSS总分分为四个严重程度等级：非常严重（43-57分）、严重（29-42分）、中度（15-28分）和轻度（0-14分）[23]。猝倒组分的评分也基于NSS中关于猝倒频率和严重程度的三个项目计算得出。NSS-2是为NT2组患者新开发的，评分方式有所调整，去掉了与猝倒相关的项目（评分范围为0-44）[24]。NSS-2此前尚未用于评估特定的嗜睡症治疗方法。

其他探索性结果还包括自我报告的夜间睡眠质量指标和每周猝倒发作次数的变化。参与者在基线和终点期间每天填写电子睡眠日记（eDiary），内容包括夜间睡眠模式、总睡眠时间（TST）和睡眠质量（5分制评分：“非常好”到“非常差”）。参与者还记录了每晚的猝倒发作次数，这些发作被定义为“导致您实际跌倒或如果没有支撑会跌倒，或者身体某部分感到无力”的情况。在多导睡眠图检查前的8天内，要求完成至少5天的eDiary记录才能进行分析。

安全性终点包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度（定义为从首次服用研究药物之日起到安全随访日期之间的任何不良事件）。每次门诊访问时都会使用Columbia-Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS）[25]进行评估。

**统计分析**
安全性分析集包括所有入组研究并至少在基线后一个晚上按照规定剂量服用LXB的参与者。安全性分析集报告了人口统计学特征、基线数据、同时使用的药物以及安全性信息。剂量调整期（SDP）的数据来自那些完成剂量调整期的参与者。完成分析集包括所有入组研究、至少在基线后一个晚上按照规定剂量服用LXB、完成剂量调整期并完成多导睡眠图终点访问的参与者。所有有效性数据（如ESS评分、多导睡眠图结果和患者报告的结局）均来自完成分析集。对每个预定时间点的所有评估指标都计算了描述性统计量。研究方案中制定了正式的先验假设检验策略，并使用完成分析集对嗜睡症组的相关终点进行了检验：ESS评分变化（从基线减少）；每晚从深度睡眠阶段向浅度睡眠阶段的转换次数（即从N1/N2/N3/REM阶段转为清醒状态，以及从N2/N3/REM阶段转为N1阶段）；每晚N3睡眠阶段的持续时间（从基线增加）；以及每晚夜间觉醒次数（从基线减少）。对于其他所有终点以及NT1和NT2亚组，未计划进行正式比较，因此这些P值被视为名义上的。基线与终点之间的变化使用调整了基线值的协方差模型进行分析。每个终点的感兴趣参数（终点访问时的最小二乘均值[LSM]差异）与零假设值0进行了比较。多重性控制通过顺序检验策略实现；按上述顺序测试了列出的终点。当单侧P值<0.025（相当于双侧P值<0.05）时，认为结果具有统计学意义（这些P值用星号[*]标出）。如果任何有序的终点未能拒绝零假设，则后续的假设检验被视为名义上的。使用McNemar检验获得了基线与终点时报告“中度严重/严重/极其严重”比例的P值。使用Clopper–Pearson方法获得了PGI-C评估中参与者评为“轻微/显著/非常显著”改善的比例的95%置信区间。

计划的样本量为30名完成者，考虑到了25%的筛选失败率和20%的退出率（基于其他临床试验的估计值），同时也考虑了可能转入>9克组别的嗜睡症患者。功效分析确定，该样本量能够以99%的统计功效检测到LXB在ESS上的效应大小（Cohen’s d）为0.641，这一效应大小基于之前LXB第三阶段研究的估计值[17]，显著性水平为双侧α=0.05。

**研究人群**
共有68名嗜睡症患者接受了筛选，其中55名入组并至少服用了一剂LXB（安全性分析集；NT1组n=26名；NT2组n=29名）（图2）。13名入组患者转入了一个单独的>9克组别的嗜睡症研究组。8名参与者未完成研究。完成分析集包括34名嗜睡症患者（NT1组n=16名；NT2组n=18名；在线资源1）。

**图2**
此图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。

**参与者分布**
部分参与者因多种原因未能通过筛选。ESS（Epworth嗜睡量表）、特发性嗜睡症（IH idiopathic hypersomnia）、LXB（低钠羟基丁酸酯）、TEAE（治疗期间出现的不良事件）等。

安全性分析集中的大多数参与者为女性、白种人，非西班牙裔/拉丁裔（表1）。整个嗜睡症组的平均（标准差）年龄为33.4（12.9）岁；NT1组和NT2组的平均（标准差）年龄分别为34.6（12.6）岁和32.4（13.2）岁。在研究开始时，安全性分析集中的31名参与者（56.4%）正在服用兴奋剂（整个研究期间允许持续使用），其中NT1组有16名（61.5%），NT2组有15名（51.7%）（表2）。兴奋剂是最常见的药物类型，共有25.5%的嗜睡症患者使用（NT1组25.5%；NT2组31.0%）。完成分析集中的20名参与者（58.8%）在研究开始时正在服用兴奋剂，其中NT1组有10名（62.5%），NT2组有10名（55.6%；在线资源1）。

**表1 入组嗜睡症患者的人口统计学特征和基线数据**
**表2 基线时同时使用的兴奋剂情况**

安全性分析集中有13名患者在研究开始时正在服用羟基丁酸酯，并进行了2周的洗脱期（NT1组n=8名；NT2组n=5名）。在筛选时能够提供夜间总羟基丁酸酯剂量的11名参与者中，筛选时的平均（标准差）夜间总剂量为7.4（1.4）克。在剂量调整期间，整个嗜睡症组的平均（标准差）夜间总LXB剂量为7.0（1.6）克，NT1组为7.3（1.2）克，NT2组为6.9（1.9）克；个体化剂量范围为第一剂2.0至5.3克，第二剂1.0至4.5克（表3）。参与者根据个体化的剂量调整和优化时间（通常为2-8周）服用LXB，药物暴露的中位时间为8.7周（NT1组8.9周；NT2组8.4周）。

**图2的说明文本**
部分参与者因多种原因未能通过筛选。

**白天症状评估：EDS**
LXB治疗显著降低了ESS评分（主要终点；图3）。整个嗜睡症组的平均（标准误）ESS评分在基线时为16.3（0.5），终点时为8.6（1.0）；NT1亚组分别为16.6（0.8）和10.0（1.5）；NT2亚组分别为15.9（0.8）和7.3（1.2）。从基线（BL）到治疗结束（EOT）时，ESS（嗜睡程度评分）的平均变化（LSM，标准误SE）在所有 narcolepsy 患者组中为 -7.7（0.9）（P < 0.0001*）；在 NT1 组中为 -6.5（1.4）（P < 0.0001），在 NT2 组中为 -8.8（1.3）（P < 0.0001）。图 3。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**Epworth 嗜睡量表（ESS）评分：**
a. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP（睡眠日记）以及完成了 PSG（多导睡眠图）治疗结束时的访问的参与者。
b. EOT 与 BL 之间的差异。
c. 评估标准考虑了最高 10 分的评分 [21]。根据 AASM 的系统评价和荟萃分析，ESS 的最小临床重要差异（MCID）被定义为 2 分 [26]。
* 控制了多重性。BL 代表基线，CI 代表置信区间，EOT 代表治疗结束，LS 代表最小二乘法，LXB 代表低钠羟考酮，MCID 代表最小临床重要差异，PSG 代表多导睡眠图，SDP 代表稳定剂量期，SE 代表标准误。

**睡眠结构的评估：**
与基线相比，治疗结束时从较深睡眠阶段到较浅睡眠阶段的总转换次数显著减少（包括从 N1/N2/N3/REM 到清醒以及从 N2/N3/REM 到 N1）（图 4a）。从基线到治疗结束时，ESS（LSM，SE）的变化在所有 narcolepsy 患者组中为 -13.1（2.9）（P < 0.0001*），在 NT1 组中为 -13.9（4.3）（P = 0.0029），在 NT2 组中为 -12.3（4.1）（P = 0.0050；表 4）。在所有 narcolepsy 患者组中，特定转换次数的减少包括从 N2 到 N1（-4.5 [1.7]，P = 0.0143），从 N2 到清醒（-2.9 [1.2]，P = 0.0226），从 REM 到清醒（-4.3 [0.3]，P < 0.0001），以及从 REM 到 N1（-2.2 [0.6]，P = 0.0006）；从 N1 到清醒、从 N3 到 N1 的转换没有显著变化。图 4。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**从较深睡眠阶段到较浅睡眠阶段的总转换次数：**
a. （a）N3 睡眠持续时间（b）和夜间觉醒次数（c）。
a. 从较深睡眠阶段到较浅睡眠阶段的总转换包括从 N1/N2/N3/REM 到清醒以及从 N2/N3/REM 到 N1。
b. 定义为连续 ≥ 2 次清醒时期；觉醒之间必须间隔 N2、N3 或 REM 阶段。
c. EOT 与 BL 之间的差异。
d. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。
* 控制了多重性。BL 代表基线，CI 代表置信区间，EOT 代表治疗结束，LS 代表最小二乘法，LXB 代表低钠羟考酮，PSG 代表多导睡眠图，REM 代表快速眼动，SDP 代表稳定剂量期，SE 代表标准误。

**表 4：从较深睡眠阶段到较浅睡眠阶段的转换次数**（全尺寸表格）
与基线相比，治疗结束时 N3 睡眠阶段的持续时间（包括持续时间和百分比 [持续时间/总睡眠时间（TST））在所有 narcolepsy 患者组中增加：45.0（8.8）分钟（P < 0.0001*；图 4b）和 10.3%（1.9%；P < 0.0001；图 5a，b；表 5）。在两个 narcolepsy 子组中都观察到 N3 睡眠时间的增加：NT1 组为（49.8 [13.0] 分钟，P = 0.0006；8.7% [2.8%]，P = 0.0036）和 NT2 组为（40.8 [12.3] 分钟，P = 0.0023；11.6% [2.6%]，P = 0.0001）。图 5。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**睡眠阶段的变化：**
a. 从基线到治疗结束时，N1 睡眠阶段的平均持续时间（a）和百分比（b）。
a. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。
b. 报告的 P 值是名义上的，除非是序列测试策略的一部分。
* 控制了多重性。BL 代表基线，EOT 代表治疗结束，LS 代表最小二乘法，LXB 代表低钠羟考酮，PSG 代表多导睡眠图，REM 代表快速眼动，SDP 代表稳定剂量期。

**夜间觉醒次数：**
与基线相比，治疗结束时所有 narcolepsy 患者组的夜间觉醒次数显著减少（图 4c）。基线时，所有 narcolepsy 患者组的夜间觉醒平均次数为 13.9（1.6）次，NT1 子组为 17.0（2.4）次，NT2 子组为 11.2（1.9）次。从基线到治疗结束时，夜间觉醒次数的平均变化（LSM，SE）在所有 narcolepsy 患者组中为 -3.2（0.9）（P = 0.0013*），在 NT1 组中为 -4.1（1.4）（P = 0.0054），在 NT2 组中为 -2.4（1.3）（P = 0.0718）。

**REM 睡眠时间：**
与基线相比，治疗结束时所有 narcolepsy 患者组的 REM 睡眠时间（包括持续时间和百分比 [持续时间/总睡眠时间（TST））减少：**-39.2（5.7）分钟（P < 0.0001）和 -8.1%（1.2%；P < 0.0001；图 5a，b；表 5）。NT1 子组也观察到减少：**-36.4（8.5）分钟（P = 0.0002；-8.3% [1.9%]，P < 0.0001）和 NT2 子组：**-41.6（8.0）分钟（P < 0.0001；-8.0% [1.7%]，P < 0.0001）。**N1 睡眠阶段的持续时间（包括持续时间和百分比）在治疗结束时也略有减少：**-8.1（3.3）分钟（P = 0.0196）和 -2.2%（0.7%；P = 0.0037；图 5a，b；表 5）。NT1 子组也观察到减少：**-7.9（4.9）分钟（P = 0.1166）和 -2.6%（0.0188）。NT2 子组中，N1 睡眠阶段的持续时间变化（LSM，SE）为 -8.3（4.6）分钟（P = 0.0812）和 -1.9%（1.0%；P = 0.0645）。在所有 narcolepsy 患者组和 NT1、NT2 子组中，N2 睡眠阶段的持续时间（包括持续时间和百分比）保持稳定（图 5a，b；表 5）。

**其他参数：**
在所有 narcolepsy 患者组中，从基线到治疗结束时，以下参数保持稳定：**
- 在床时间（LSM，SE 变化，13.6 [10.4] 分钟；P = 0.2010）
- 总睡眠时间（TST，-0.8 [11.2] 分钟；P = 0.9451）
- 睡眠效率（-2.1 [1.4] 分钟；P = 0.1335）
- 入睡潜伏期（4.8 [3.1] 分钟；P = 0.1320）
- REM 潜伏期（34.4 [18.5] 分钟；P = 0.0722）
这些参数在 NT1 和 NT2 子组中也保持稳定（表 6）。表 6。

**患者报告的结果评估：**
在 NT1 组患者中，NSS/NSS-2 和 eDiary 睡眠质量及猝倒发作评分（PGI-S，PGI-C）随着 LXB 治疗而下降（图 6）。基线时 NSS 总分为 29.6（2.1），治疗结束时为 9.9（LSM，SE 变化，-19.7 [2.7]；P < 0.0001）。基线时猝倒发作组分为 4.9（0.7），治疗结束时为 2.1（LSM，SE 变化，-2.9 [0.3]；P < 0.0001）。在 NT2 组患者中，NSS-2 总分随着 LXB 治疗而下降（图 7a）。基线时 NSS-2 总分为 18.9（1.6），治疗结束时为 7.6（LSM，SE 变化，-11.3 [1.6]；P < 0.0001）。图 6。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**Narcolepsy 严重程度评分：**
a. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。数据来自在基线和治疗结束时间点都有数据的参与者。
b. EOT 与 BL 之间的差异。
c. 对于 NSS，严重程度等级如下：非常严重（43–57），严重（29–42），中度（15–28），轻度（0–14）[23]。
d. 根据一项纵向研究（n = 26），未经治疗的和接受治疗的患者的 NSS-2 的最小临床重要差异（MCID）分别为 3.35（Cohen 效应量）和 3.22（经验法则效应量）[24]。ANCOVA 分析：基线（BL），CI 置信区间，治疗结束（EOT），LS 最小二乘法，LXB 低钠羟考酮，NSS Narcolepsy 严重程度评分，NSS-2 Narcolepsy 严重程度评分-2，NT1 narcolepsy 类型 1，NT2 narcolepsy 类型 2，PSG 多导睡眠图，SDP 稳定剂量期，SE 标准误。图 7。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**自报的猝倒发作：**
a. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。数据来自在基线和治疗结束时间点都有数据的参与者。
b. EOT 与 BL 之间的差异。
c. 报告的 P 值是名义上的，除非是序列测试策略的一部分。
ANCOVA 分析：基线（BL），CI 置信区间，治疗结束（EOT），LS 最小二乘法，LXB 低钠羟考酮，NSS Narcolepsy 严重程度评分，NT1 narcolepsy 类型 1，SDP 稳定剂量期，SE 标准误。

在睡眠 eDiary 中，将夜间睡眠质量评为“非常好”/“良好”的参与者比例从基线时的 15.0% 增加到治疗结束时的 70.0%（n = 20）。在治疗结束时，没有参与者报告睡眠质量差或非常差。在 narcolepsy 子组中，“非常好”/“良好”的睡眠质量评分从 0.0% 增加到 77.8%（NT1；n = 9）和 27.3% 增加到 63.6%（NT2，n = 11；图 8）。图 8。此图像的替代文本可能是使用 AI 生成的。全尺寸图像。

**患者对整体 narcolepsy 疾病严重程度的全球印象：**
a. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。
b. PGI-S 调查问题：请评估您的整体 narcolepsy 疾病的严重程度。
b. 完成分析的参与者包括所有在研究期间注册、在基线期后至少服用了一个晚上规定的 LXB 药物方案、完成了 SDP 以及完成了 PSG 治疗结束时的访问的参与者。
c. PGI-C 调查问题：自研究开始以来，我的整体 narcolepsy 疾病情况如何？

**安全性：**
在所有研究期间，61.8% 的参与者（n = 34/55）出现了治疗相关的不良事件（TEAE），其中包括 61.5% 的 NT1 组患者（n = 16/26）和 62.1% 的 NT2 组患者（n = 18/29；表 7）。所有组中最常报告的 TEAE（至少有 5% 的参与者出现）包括恶心、头晕、头痛和嗜睡。所有 TEAE 的严重程度均为轻度或中度。本研究中没有报告严重的 TEAE。有 4 名 NT2 组患者因 TEAE（包括恶心、焦虑、烦躁和易怒）而停止了治疗。

**讨论：**
在 DUET 研究中，服用开放标签 LXB 的 narcolepsy 患者在白天症状、客观（PSG）和主观（患者报告的）睡眠中断指标以及功能影响方面显示出具有临床意义的改善。所有预先指定的主要和次要终点（即从基线到治疗结束时的 ESS 评分变化、从较深睡眠阶段到较浅睡眠阶段的总转换次数、N3 睡眠持续时间以及夜间觉醒总次数）都具有统计学意义。这些改善在 NT1 和 NT2 组中都有观察到。DUET 是首个报告 LXB 治疗与睡眠结构和睡眠质量变化相关的研究，这与之前关于 SXB 和 ON-SXB 在 narcolepsy 中的研究结果相似 [8, 27,28,29,30]。

EDS 是 narcolepsy 的标志性症状，也是诊断的必要条件 [1]。通常会开具唤醒剂（兴奋剂和促进清醒的药物）来治疗 narcolepsy 患者的 EDS。尽管DUET嗜睡症队列中超过一半的参与者使用了提神药物，但基线时的整体平均ESS评分仍属于严重嗜睡范畴（>16分）[21]。通过优化LXB治疗，平均ESS评分下降至健康人群的正常嗜睡范围（<10分）[21]。DUET研究中观察到的整体ESS评分显著降低对于患者来说具有重要意义，因为这种改善幅度远大于ESS评分的最低临床显著差异（MCID，通常认为为2至≥3分）[26, 31]。这里观察到的嗜睡症状改善结果与关键的第三阶段、安慰剂对照、双盲、随机撤药研究的结果相辅相成，该研究显示，继续服用LXB的参与者相比服用安慰剂的参与者，其ESS评分显著恶化[17]。

与日间症状相比，DNS（夜间睡眠障碍）往往被忽视且研究不足[7, 9]，其患病率估计在30%至95%之间，具体取决于定义标准[7]。专家小组制定的DNS共识定义中包括了患者报告的睡眠质量差的情况，认识到DNS是一种应得到治疗的困扰性症状[7]。LXB治疗对睡眠结构和睡眠质量的改善是一个重要且具有实际意义的结果。总体而言，这些结果与关于SXB（Sodium Oxibate）和ON-SXB（Oxibate with N-acetyltyl-D-Aspartate）的研究一致，这些研究表明LXB能够改善嗜睡症患者的睡眠结构和睡眠质量[8, 27, 28, 30, 33]，表明LXB同样有效。重要的是，LXB带来的改善体现在所有DNS参数上，并且在NT1和NT2两个亚组中均有所体现：从深度睡眠阶段到轻度睡眠阶段的转换次数减少（尤其是从N2阶段到N1阶段以及从N2阶段到清醒状态的转换）；夜间觉醒次数减少（即使包括为了在疗程结束时服用第二剂LXB而必需的觉醒）；N3阶段睡眠时间增加（同时N1阶段睡眠时间减少）[8, 9]。TST（总睡眠时间）、N2阶段睡眠时间、睡眠效率或入睡潜伏期没有明显变化。除了客观的DNS评估外，DUET参与者对夜间睡眠质量的自我评分也显示出显著改善，疗程结束时70%的参与者认为自己的睡眠“非常好”或“良好”。

在DUET研究中，LXB治疗还减少了REM（快速眼动）睡眠时间。基线和疗程结束时，REM睡眠时间分别为105.0分钟和65.8分钟，REM睡眠占比分别为22.8%和14.7%。在健康成年人中，REM睡眠约占总睡眠时间的20%，即每8小时睡眠约96分钟[34]。尚不清楚LXB治疗导致REM睡眠比例下降的临床意义。这可能是一种补偿性变化，与N3睡眠时间增加以及N1睡眠时间减少有关。虽然一些研究表明，晚年REM睡眠减少与痴呆/阿尔茨海默病的发病率增加有关[35]，但相关研究结果并不一致[36]。此外，这些研究主要是观察性的，因此无法确定REM睡眠减少与痴呆风险增加之间的因果关系。REM睡眠异常是嗜睡症的核心特征，例如多次睡眠潜伏期测试或夜间PSG（睡眠开始时的REM期[SOREMPs]显示的REM睡眠潜伏期缩短[1]，而某些嗜睡症症状（如睡眠相关幻觉、睡眠瘫痪和猝倒）被认为与REM睡眠驱动增强和/或睡眠-觉醒调节异常有关[37]。然而，大多数研究并未发现嗜睡症患者与健康对照组在REM睡眠时间和比例上存在差异[10]。此外，也没有研究报道奥昔巴特治疗对嗜睡症患者REM睡眠时间和比例有持续影响[27,28,29,30,38]。

使用NSS（Night Sleep Scale）和NSS-2（Night Sleep Scale-2）来评估LXB的治疗效果是一种新颖且全面的方法。NT1组参与者的NSS总评分从基线（反映严重症状）降至疗程结束时（反映轻微症状）。历史上认为与REM睡眠异常相关的猝倒症（NT1的一种物理表现）通过NSS的三个条目进行了评估，其评分也有所下降。这一发现得到了自我报告的猝倒发作次数减少的印证。NT2组参与者的NSS-2总评分从基线到疗程结束时下降了11.3分，远超过该工具未经治疗和治疗后患者之间的MCID（在纵向研究中定义为3.22至3.35分[24]）。据作者所知，唯一另一项使用NSS评估特定嗜睡症治疗方法疗效的研究是关于食欲素受体2选择性激动剂oveporexton的二期研究[40]。该研究未包括NT2组参与者。先前的研究使用NSS评估NT1组患者的症状严重程度与其他特征或指标（性别、身体表现和生活质量）之间的关系[41,42,43]，并在NT2组中评估了NSS-2对嗜睡症治疗的敏感性（即未经治疗与治疗后的差异）[24]。NSS和NSS-2的当前研究结果为嗜睡症症状及其对LXB治疗的反应提供了新的见解。

嗜睡症的个人、医疗和社会经济负担很高，并有充分记录[44,45,46]。在DUET研究中，LXB治疗后，将自身嗜睡症疾病程度评为“中度严重”或更严重的参与者比例从基线降至疗程结束时显著减少，而将疾病程度评为“非常轻微”或“轻微”的比例增加。此外，在PGI-C（Patient Global Impression of Disease）问卷中，大多数参与者报告称其嗜睡症症状在疗程结束时有所改善。这些结果表明LXB治疗可能有助于减轻疾病负担。

DUET研究中LXB的安全性与LXB在嗜睡症第三阶段关键研究中的安全性相似[17]，报告的TEAE（治疗相关不良事件）与LXB已知的安全部特性一致[11]。这些事件的严重程度为轻度或中度，没有严重的TEAE。仅有少数参与者（n=4）因TEAE而停止治疗。

DUET研究有几个优点。研究评估了主观的参与者报告指标（ESS、NSS/NSS-2、eDiary、PGI-C、PGI-S）和客观的PSG（多导睡眠图）指标。研究设计中融入了以患者为中心、专家认可的特点，确保了从设计阶段（考虑了患者的负担）到结果阶段（包含对嗜睡症患者有意义的信息）都体现了患者的意见[19]。从患者和专家那里获得的反馈包括：赞助方为正在停用奥昔巴特药物的参与者提供的帮助、SDP（Sleep Deprivation Protocol）的持续时间、可选的药代动力学评估访问时间窗口、完成评估时的患者舒适度提升、研究评估的相关性，以及研究结束后向每位参与者报告个人数据[19]。研究人群包括NT2组参与者，这是LXB第三阶段关键研究中未涉及的嗜睡症亚型，从而提高了结果的普遍性。PSG数据是在实际临床环境中收集的，LXB治疗是根据临床医生的判断针对个体患者的需求进行优化的[19]。重要的是，这是首次前瞻性试验，评估了接受LXB治疗的嗜睡症患者的睡眠结构。

DUET研究的局限性包括开放标签设计以及缺乏对照组，这可能导致潜在的期望效应，并限制了将研究结果完全归因于LXB的能力[19]。尽管采取了集中式的PSG评分作为保障措施。此外，分析基于完成LXB治疗（剂量高达9.0克/晚）的参与者数据，这可能无法代表所有开始LXB治疗的个体的体验。此外，确定个体最佳LXB剂量（即滴定过程）在不同参与者中所需时间不同，导致治疗持续时间存在差异（5-12周）。然而，捕捉实际临床数据被认为是这项研究的关键设计要素。未来的分析将探讨治疗持续时间对疗效的影响。研究人群规模相对较小（完成治疗的人数为34人），且主要为女性和白人（尽管与其他最近的奥昔巴特/嗜睡症研究相似[47,48,49]），这限制了结果的普遍性。

总之，DUET研究提供了关于LXB治疗在嗜睡症患者中的新数据，显示在多种日间症状、夜间睡眠障碍指标和功能影响方面均有显著改善，且在NT1和NT2亚组中效果相似。这些发现突显了LXB在应对嗜睡症核心症状五个方面的独特疗效。