中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者的呼吸功能障碍：一项横断面研究

《Sleep and Breathing》：Dysfunctional breathing in patients with moderate and severe obstructive sleep apnea: a cross sectional study

　　摘要
目的：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的夜间呼吸变化会影响其白天的呼吸机制。然而，这些患者中的呼吸功能障碍仍然被低估，相关证据有限。本研究旨在探讨中度至重度OSA患者中呼吸功能障碍（DB）与呼吸暂停低通气指数（AHI）之间的关系。次要目的是比较中度与重度OSA患者之间的呼吸功能障碍。

方法：在班加罗尔的Manipal医院进行了一项横断面研究，共有120名参与者。通过手动评估呼吸运动（MARM）、屏气测试（BHT）和自我评估呼吸问卷（SEBQ）分别评估了呼吸功能障碍的生物力学成分、生化成分以及患者报告的症状。使用相关性和回归分析来确定DB与AHI之间的关系，并比较了中度OSA患者和重度OSA患者的结果。

结果：MARM体积与AHI呈非显著性负相关（ρ = -0.085）。MARM平衡和肋骨运动与AHI呈显著正相关（ρ = 0.187和ρ = 0.205）。BHT与AHI的相关性不显著（ρ = -0.105），而患者报告的症状与AHI呈显著正相关（ρ = 0.458）。在调整潜在混杂因素后，回归模型显示了显著的结果。此外，重度OSA患者的呼吸功能障碍结果明显更严重。

结论：呼吸功能障碍的结果与OSA的严重程度密切相关。与中度OSA患者相比，重度OSA患者的所有呼吸功能障碍方面都受到了更显著的影响。

引言：
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种主要的公共卫生问题，其特征是在睡眠期间反复出现呼吸暂停和低通气，导致间歇性缺氧和睡眠片段化[1]。睡眠紊乱进一步导致白天过度嗜睡、工作场所事故风险增加、道路交通事故以及其他心血管、代谢和神经认知并发症[2]。全球约有9.36亿30至69岁的成年人患有OSA[3]。最近的一项横断面研究显示，在印度，约四分之一的女性和三分之一的男性患有中度至重度OSA，且患病率在50岁后显著增加[4]。OSA中的呼吸暂停和低通气事件可归因于睡眠期间上呼吸道的塌陷。其解剖学原因包括口咽部空间狭窄、咽部周围脂肪沉积、颅面畸形和舌脂肪增加。此外，功能机制如气道扩张肌反应性降低、低觉醒阈值和通气不稳定也促进了OSA的病理生理学[5]。由于上呼吸道阻塞导致的正常气流中断促使呼吸时机发生代偿性改变以维持通气[6]。Jack等人[7]认为，这些不适应的通气反应可能最终会嵌入个体的呼吸控制系统中。这种异常可能会加剧通气不稳定，并持续循环气道塌陷、觉醒和交感神经激活[8]。此外，长期的呼吸模式紊乱可能导致白天出现疲劳、呼吸困难和工作表现下降等症状[9]。Bloch等人的研究指出，睡眠期间尤其是打鼾者的吸气气流受限与肋骨和腹部运动不同步以及以胸式呼吸为主有关[10]。类似地，研究通过记录和分析睡眠开始前的多导睡眠图呼吸信号，证明了OSA和混合性睡眠呼吸暂停患者清醒时的呼吸模式变化[11]。尽管这种方法具有信息价值，但它可能无法捕捉到真实的清醒呼吸模式，因为多导睡眠图环境中的测量受到睡前生理调整、姿势效应和监测设备存在的影响。与此相关，最近的一项研究使用呼吸频率变异性来评估OSA患者的日间呼吸不稳定性[12]，但未评估呼吸模式的变化。根据Vidotto等人的研究[9]，呼吸模式的变化是呼吸功能障碍的特征。呼吸功能障碍是一个多维概念，包括呼吸模式成分、生化成分和患者报告的呼吸症状，这三个成分不一定在同一患者中同时存在[13]。通过正常呼吸时的胸式和腹部运动来评估呼吸模式参数，因为以胸式呼吸为主或不同步表明呼吸模式受损[13]。生化成分通过评估呼气末二氧化碳或呼气末屏气时间来确定通气控制[13]。此外，自我报告问卷评估患者经历的呼吸相关症状[13]。尽管已有研究结果，但OSA患者中的呼吸功能障碍仍然被低估。关于OSA中呼吸功能障碍的文献很少，或很少探讨其与疾病严重程度的关联。解决这些关系可以增强对OSA病理生理学的理解，并可能对康复策略（包括针对呼吸机械和功能成分的呼吸再训练）具有重要意义。因此，我们假设呼吸功能障碍的成分可能与OSA的严重程度相关。本研究旨在探讨中度至重度OSA患者中呼吸功能障碍与呼吸暂停低通气指数（AHI）之间的关系。研究的次要目的是比较中度与重度OSA患者之间的呼吸功能障碍成分。

研究设计与研究环境：
2025年3月至8月期间，在班加罗尔的Manipal医院进行了这项横断面研究。该研究获得了Manipal医院伦理委员会的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》进行。研究在印度临床试验注册机构（CTRI/2025/03/082574）注册。所有参与者在参与研究前均获得了知情同意。研究报告符合“加强流行病学观察性研究报告（STROBE）声明：观察性研究报告指南”。

参与者：
纳入研究的是25至65岁的男性和女性患者，体重指数<40 kg/m2，并根据美国睡眠医学学会（AASM）指南[14]被诊断为中度至重度OSA（AHI ≥ 15次/小时）。排除标准包括任何阻塞性鼻部疾病（如过敏性鼻炎）、任何共病睡眠障碍、任何颅面畸形、咽部手术史、中风、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭或神经肌肉疾病。

评估结果：
评估的结果包括呼吸暂停低通气指数（AHI）、手动评估呼吸运动（MARM）、屏气测试（BHT）和自我评估呼吸问卷（SEBQ）。参与者接受了夜间家庭睡眠呼吸暂停测试（HSAT）以评估AHI和ODI，符合AASM建议[15]。该设备遵循SCOPER（睡眠、心血管、血氧饱和度、体位、努力和呼吸）标准，包括S0、C3、O1X、P2、E1、R2[16]。

呼吸功能障碍的定义：
根据Rosalba Courtney的说法，呼吸功能障碍是一个多维概念，包括呼吸模式成分、生化成分和患者报告的呼吸症状[13]。因此，通过MARM、BHT和SEBQ来评估呼吸模式功能障碍的不同维度。MARM测量呼吸时的胸式和腹部运动[17]。该程序在补充材料（补充材料1）中有详细说明。它包括三个组成部分：MARM体积、MARM平衡和肋骨运动百分比。平衡和肋骨运动百分比的可靠性和内部一致性较高，分别为r = 0.85、Cronbach’s α = 0.85和r = 0.84；然而，体积成分的可靠性较低（r = 0.13）[17]。

屏气测试用于评估呼吸功能障碍的生化成分。参与者被要求坐下放松并正常呼吸，然后呼气并屏住呼吸（呼气末屏气），直到感到不适或首次出现困难。使用秒表记录屏气时间。每三分钟休息一次，进行三次最大屏气测试。三次读数的平均值用于确定结果[18, 19]。SEBQ用于确定与呼吸相关的症状。这是一个自我报告的结果，包含25个项目，每个项目的评分范围从0（从未/完全不真实）到3（经常/非常真实）。总分超过11表示存在呼吸问题。该测试具有较高的重测信度（组内相关系数（3, 1）= 0.89；95% CI 0.85–0.92）、内部一致性（Cronbach’s α = 0.93）和有效性[20]。HSAT由睡眠技术员进行，其他结果MARM、BHT和SEBQ由合格的物理治疗师评估。所有结果评估者都对研究目的不知情。

样本量计算：
使用G*power（版本3.1.9.7）计算样本量。在双尾α = 0.05、功效 = 0.80和中等效应大小（ρ = 0.30的条件下，所需的最小样本量为85名参与者。考虑到计划进行五项相关性分析，使用Bonferroni校正（0.05/5 = 0.01）调整α水平，使所需样本量增加到约110名参与者。因此，计划招募120名参与者以确保足够的功效。

统计分析：
使用jamovi（版本2.3.28）进行统计分析。定量变量（包括年龄、BMI、AHI、ODI、MARM体积、平衡、肋骨运动百分比、BHT和SEBQ得分）的结果以平均值±标准差报告。性别使用相对百分比和频率表示。描述性分析使用独立t检验，Shapiro-Wilk检验用于检查正态性。研究中的变量显示非正态分布。使用Spearman’s rho的相关性矩阵分析变量之间的相关性。统计显著性设定为p < 0.05。调整年龄、BMI和性别的多线性回归分析用于确定呼吸功能障碍结果对AHI的独立影响。此外，进行二项逻辑回归分析以在调整年龄、BMI和性别后区分中度与重度OSA的预测因素。

次要分析：
比较中度OSA组和重度OSA组的MARM体积、平衡、肋骨运动百分比、BHT和SEBQ得分的均值。使用独立t检验或其非参数变体进行分析。效应大小使用Cohen’s d表示。

结果：
共有120名患者参与研究，平均年龄为47.5 ± 13.88岁。参与者的详细人口统计信息见表1。表2显示了年龄、BMI和呼吸功能障碍与OSA严重程度之间的相关性。年龄与AHI无相关性（ρ = ?0.006），BMI与AHI呈显著但弱正相关（ρ = 0.028）。MARM成分的结果混合，体积与AHI呈负相关但不显著（ρ = ?0.085），而平衡和肋骨运动百分比呈显著正相关。肋骨运动与AHI之间的平衡呈弱正相关（ρ = 0.187），表明随着OSA严重程度的增加，肋骨运动和腹部运动之间的差异增大。此外，胸廓运动的百分比与AHI（呼吸暂停低通气指数）也显示出弱正相关（ρ = 0.205），这表明随着OSA（睡眠呼吸暂停综合征）严重程度的增加，胸廓运动的主要类型也在增加。BHT（呼吸暂停持续时间）与AHI之间显示出无显著负相关（ρ = ?0.105）。进一步地，SEBQ参数与AHI显示出中等程度的正相关（ρ = 0.458）。图1、图2和图3展示了功能障碍性呼吸参数与OSA严重程度之间的关系散点图。表2显示了结果与呼吸暂停低通气指数的相关性（n = 120）。

通过多元线性回归分析（表3）来考察AHI的预测因素时，MARM体积和SEBQ在调整年龄、BMI和性别后与AHI显示出显著关联（p < 0.05）。MARM平衡和胸廓运动百分比也接近显著水平，其p值分别为0.05和0.06。该模型在统计上是显著的（F = 16.7，p < 0.001），能够解释AHI 55%的变异（R2 = 0.55，调整后R2 = 0.51，F = 16.7）。

进一步地，针对重度OSA和中度OSA的逻辑回归结果显示，SEBQ是OSA的显著预测因子（OR = 1.17，p < 0.001）。同时，年龄和BMI也与AHI显示出显著关联（表4）。

次要分析（表5）显示，中度OSA患者和重度OSA患者之间的MARM和SEBQ参数存在显著差异（p < 0.05），且效应量较大。然而，两组之间的BHT结果没有显著差异（p = 0.09）（见补充材料2）。

研究的主要发现表明，中度至重度OSA患者的生物力学成分和患者报告的功能障碍性呼吸症状有显著变化。呼吸体积与OSA的严重程度呈轻微负相关。然而，胸廓运动与腹部运动之间的差异以及胸廓运动百分比表明这些患者的呼吸方式发生了明显变化。除此之外，随着OSA严重程度的增加，患者报告的呼吸症状也显著加剧。与这些结果相反，生化成分在OSA患者中并未显示出明显的恶化，但显示出轻微的负相关。

次要发现指出，中度OSA患者和重度OSA患者之间的功能障碍性呼吸结果存在显著差异。根据本研究，重度OSA患者的呼吸生物力学方面的改变更为明显，表现为胸廓和腹部运动显著减少，以胸式呼吸为主，而中度OSA患者则不然。然而，呼吸暂停持续时间在两组患者之间没有显著差异。此外，重度OSA患者报告的呼吸相关症状比中度OSA患者更严重。

我们研究中功能障碍性呼吸的生物力学成分表明，OSA患者以胸式呼吸为主。这可以归因于肥胖人群和非肥胖人群中的多种因素。肥胖和仰卧位导致呼气末容积减少，以及膈肌穹顶升高，从而影响膈肌的运动[21]。这迫使患者更多地依赖胸肌进行呼吸，导致胸廓扩张效率降低。此外，上呼吸道阻塞引起的高负胸内压力会扭曲呼吸力学[10]。特别是当睡眠开始时的肌肉张力降低时，咽部易塌陷（Pcrit升高）会导致睡眠期间早期上呼吸道狭窄，产生较大的负胸内压力，使得胸肋肌比膈肌更活跃[22]。异步的胸腹运动模式，其中胸廓运动占主导，是由高环路增益和低觉醒阈值促成的[10]。这些夜间适应不良会导致全天呼吸方式的改变[7, 8]。对于清醒的OSA患者，肺功能测试或光电容积描记法经常显示胸式呼吸为主，且呼吸频率变化较大[12, 23]。尽管BMI正常，但由于胸肌在潮气量方面的效率低于膈肌，患者在运动时仍会感到轻度呼吸困难，且最大摄氧量（VO2max）降低[24]。

在调整了年龄、BMI和性别的潜在混杂因素后，功能障碍性呼吸的生物力学成分MARM体积对OSA的严重程度有贡献。然而，这些预测因子在区分中度OSA和重度OSA中的作用仍然有限。

当前研究中，MARM平衡成分与OSA严重程度呈正相关，表明随着OSA严重程度的增加，胸廓运动和腹部运动的差异增大。可能的解释是随着OSA严重程度的增加，胸廓运动增加而腹部运动减少。

功能障碍性呼吸的生化方面与OSA严重程度呈轻微负相关，表明OSA患者呼吸暂停持续时间随严重程度增加而缩短。在调整潜在混杂因素后，它也与AHI无关。有证据表明，OSA的严重程度会影响化学感受器敏感性和环路增益[19]。然而，具有不同OSA表型的患者（包括低通气重叠的患者）表现出化学敏感性减弱[19]。这些患者可能表现出更长的呼吸暂停能力，掩盖了功能障碍性呼吸的生化成分。这可能是BHT与AHI之间无显著关系的原因之一。此外，BHT是化学感受器敏感性的间接指标，因此其对功能障碍性呼吸的预测能力可能有限[25]。

当前研究显示，患者报告的症状与OSA的严重程度之间存在正相关。主观的呼吸困难症状在预测OSA严重程度和区分重度OSA和中度OSA方面有重要意义。

当前研究中观察到的胸腹运动改变以及以胸式呼吸为主的现象表明，患者依赖辅助肌肉进行呼吸的效率较低。患者在体力活动时可能会感到呼吸困难或呼吸费力，以及胸闷[26]。这些SEBQ（呼吸暂停持续时间）指标可能导致总分的上升。此外，化学感受器敏感性的变化可能表现为浅呼吸或频繁叹息和打哈欠，进一步增加SEBQ得分[27]。此外，大多数患者报告夜间以及有时白天也有口呼吸现象。此外，OSA引起的反复觉醒和交感神经兴奋可能导致对呼吸感觉的过度警觉[28]。这可能会影响SEBQ的情感和认知方面，如对呼吸的焦虑或担忧。

我们的结果显示年龄与OSA严重程度呈负相关，尽管已知OSA的患病率随年龄增长而增加。这可能是由于当前研究中年轻患者数量较多的缘故，因此这一发现应谨慎解读。

进一步比较中度OSA患者和重度OSA患者的功能障碍性呼吸参数时，发现重度OSA患者的生物力学结果和患者报告的结果更为严重（p < 0.05）。这可能是由于重度OSA患者的通气不稳定、化学敏感性增强以及呼吸模式的不规则性更大，尤其是胸腹呼吸的显著差异[29]。

本研究的优势在于首次确定了OSA患者功能障碍性呼吸的三个方面（生物力学、生化和患者报告的症状）之间的关系。此外，以往的研究主要通过睡眠期间的多导睡眠图来评估呼吸行为。然而，当前研究是在白天稳定休息状态下进行的，从而减少了传感器固定、测试前的焦虑、实验室环境和体位变化等混杂因素的影响。此外，本研究使用的功能障碍性呼吸参数具有成本效益，且易于在患者中实施。根据最新证据，这些症状仅靠CPAP（持续正压通气）无法完全解决，需要采用不同的治疗方法来处理OSA患者的功能障碍性呼吸[30]。

研究也存在一些局限性。首先，研究的横断面性质限制了因果关系的推断。未来的纵向研究应探讨OSA与功能障碍性呼吸之间的时间关系。其次，本研究未能充分考虑OSA患者的异质性，例如不同表型的患者（如体位性OSA或REM依赖性OSA）以及不同BMI类别、腰围和颈围、年龄和性别的患者。

研究结果表明，OSA患者白天的呼吸发生了变化。呼吸的生物力学方面的改变以胸式呼吸为主，这与OSA的严重程度显著相关。呼吸运动体积和主观症状在调整年龄、BMI和性别后，仍与OSA的严重程度独立相关。此外，主观症状在区分重度OSA方面具有较好的区分能力。次要发现表明，与中度OSA患者相比，重度OSA患者的所有功能障碍性呼吸方面都受到了显著影响。