营养和功能筛查工具对血液系统恶性肿瘤患者死亡率的预测价值

《Supportive Care in Cancer》：Prognostic value of nutritional and functional screening instruments for mortality in patients with hematologic malignancies

　　**摘要**

目的：功能性和营养性障碍会对血液系统恶性肿瘤的预后产生不利影响；然而，目前广泛使用的筛查工具在预后评估方面的相对价值尚未得到充分探索。本研究旨在探讨营养性和功能性筛查工具与住院血液系统恶性肿瘤患者12个月死亡率之间的关联。

**方法**：在这项前瞻性队列研究中，共有91名患者（中位年龄53岁 [IQR, 35–61岁]），在入院后72小时内接受了营养筛查和评估工具（PG-SGA、GLIM标准）以及功能性筛查工具（SARC-F、SARC-CalF和Geriatric 8 [G8]）的评估。G8被实用地用作多维度脆弱性筛查工具。通过ROC曲线分析评估其对死亡率的区分能力，并使用Cox回归模型（未调整和调整后）来研究其与死亡率之间的关联。

**结果**：随访期间，29.7%的患者死亡。在调整后的模型中，G8和SARC-CalF与死亡率相关（HR 4.83, 95% CI 1.13–20.68；HR 2.37, 95% CI 1.08–5.17）。PG-SGA Global在ROC分析中表现出可接受的区分性能（AUC 0.71），但在调整后与死亡率无关。GLIM标准在调整后的模型中与死亡率无关。

**结论**：G8和SARC-CalF评分作为简单且低成本的筛查工具，在资源有限的环境中显示出与这些住院血液系统恶性肿瘤患者的死亡率相关的预后价值。

**引言**：血液系统恶性肿瘤的临床过程经常受到营养性和功能性障碍的复杂影响，这些障碍可能损害治疗反应、延长住院时间并增加死亡风险 [1, 2]。尽管营养不良一直与较差的临床结果相关，但在这一人群中，关于诊断标准仍没有普遍共识。因此，营养性和功能性评估已成为血液系统恶性肿瘤患者管理的重要组成部分。然而，在常规临床实践中实施全面客观评估可能较为困难，这凸显了快速筛查工具的重要性，以便识别高风险患者并优先进行进一步评估。因此，建议在详细营养评估之前使用筛查工具 [3]。有多种工具可用于识别营养风险。患者自评主观全球评估（PG-SGA）在肿瘤学中得到广泛应用，因为它整合了症状、体重变化和功能状态，并得到多项共识声明的推荐 [3,4,5]。全球营养不良领导倡议（GLIM）标准为诊断和分级营养不良提供了国际框架 [6, 7]，并在癌症住院患者中显示出良好的敏感性 [8, 9]。在血液系统恶性肿瘤中，根据所使用的工具不同，营养不良的患病率从PG-SGA的27.9% [10] 到GLIM标准的25.8% [1] 不等。除了营养不良外，肌肉质量和肌肉功能的下降在血液系统恶性肿瘤中也非常普遍，据报道肌肉质量低的发生率根据评估方法和临界值的不同而有所不同，范围从24%到73% [11]。由于肌肉功能障碍与不良临床结果密切相关，当前的建议强调将肌肉相关参数纳入这一人群的常规营养和功能评估中 [7, 12]。因此，旨在捕捉功能性和肌肉相关脆弱性的快速筛查工具越来越受到关注。Strength, Assistance with walking, Rise from a chair, Climb stairs, and Falls (SARC-F) 问卷及其结合小腿周长的修改版本（SARC-CalF）被推荐用于临床环境中识别肌肉减少的风险 [13, 14]。Geriatric 8 (G8) 筛查工具最初是为了评估多维度脆弱性而开发的，已显示出对癌症患者生存和其他不良结果的预后价值 [15]。尽管G8、SARC-F和SARC-CalF最初是为老年人群开发的，但它们评估的是临床脆弱性的基本领域，包括营养状况、肌肉力量、活动能力和功能衰退。在肿瘤学和血液学中，这些障碍不仅限于老年人，也可能因疾病负担、系统性炎症和治疗相关毒性而在整个成年期出现 [16, 17]。因此，这些工具越来越多地应用于成人癌症患者群体，支持其在非严格老年学背景下的实用应用 [18,19,20,21,22]。尽管它们的临床应用范围不断扩大，但关于营养性和功能性筛查工具在住院血液系统恶性肿瘤患者中的预后表现的比较证据仍然有限。特别是关于它们预测中期结果（如12个月死亡率）的能力的数据很少 [21, 23]。在常规护理和资源有限的环境中，快速、有效且低成本的工具尤为重要，因为它们可以促进早期风险分层并支持及时的营养和功能干预。然而，缺乏强有力的比较数据继续阻碍了这些工具的广泛临床应用，并可能导致这一人群中营养性和功能性障碍的识别不足。

**方法**：本研究是在2021年7月至2022年9月期间，在巴西大学医院的肿瘤血液科进行的，获得了大学医院伦理委员会的批准（编号4,439,123/2020）。研究遵循1975年《赫尔辛基宣言》（2000年修订版）进行。所有患者在接受营养筛查前均获得了书面知情同意。

**样本**：采用连续抽样方法 [24]，包括招募期间符合资格标准的所有入院患者。样本大小根据病房的运营能力确定，考虑到年平均入院人数（102人/年）以及之前在类似人群中进行的单中心研究的经验 [2, 21]。所有纳入的患者在入院后接受了12个月的随访，收集了包括死亡率在内的临床结果数据。

**资格标准**：纳入标准为：年龄20岁或以上，男女不限，确诊为多发性骨髓瘤（MM）、霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）的血液系统恶性肿瘤患者，并能够参与研究的全部阶段，同时能够提供营养和功能数据及进行随访。住院时间少于24小时、认知能力受限导致无法完成访谈、在重症监护室住院且意识水平降低、接受临终关怀或处于呼吸和/或接触隔离的患者不符合纳入标准。未参与研究全部阶段的患者随后被排除。

**数据收集**：患者在病房住院期间被招募，并在入院后72小时内使用半结构化问卷进行评估，同时参考电子病历中的信息。收集的协变量包括年龄（成人<60岁和老年人≥60岁）、性别、自我报告的种族/族裔（BAME（黑人、亚洲人和少数族裔）和非BAME类别）、体力活动、慢性合并症的存在、用药数量、癌症诊断后的时间、抗癌治疗史和住院时长。数据收集由经过培训的专业人员完成，并进行了试点项目以测试收集方法的可行性和调查的操作化。为确保评估标准化，每位患者均由同一位营养师进行评估。

**营养和功能评估**：所有患者都接受了营养和功能评估，包括非自愿体重减轻的百分比、体质指数（BMI）[25, 26] 和小腿周长 [14]，这些变量用于筛查工具中。使用的营养和功能筛查工具包括PG-SGA、GLIM、SARC-F、SARC-CalF和Geriatric 8 (G8)。

**患者自评主观全球评估（PG-SGA）**：PG-SGA工具 [27, 28] 用于评估癌症患者的营养状况，评估参数包括体重减轻、饮食变化、胃肠道症状、功能能力和整体健康感知。在本研究中，我们使用了Gonzalez等人翻译和验证的巴西葡萄牙语版本 [28]，并得到了PG-SGA/Pt-Global平台（www.ptglobal.org）的授权。在本研究中，我们使用了PG-SGA简短形式的分类，将营养不良风险分为低风险（0–3）、中等风险（4–8）和高风险（>9）。PG-SGA Global完整版本的分类如下：营养良好（A）、疑似营养不良或中度营养不良（B）和严重营养不良（C）[27]。随后，为了统计分析，将PG-SGA的整体分类分为以下两类：营养良好（A）和有营养风险或营养不良（B+C）。

**全球营养不良领导倡议（GLIM）标准**：使用GLIM标准 [7] 评估营养不良的诊断，该标准结合了表型（非自愿体重减轻、低体质指数和肌肉质量减少）和病因学参数（食物摄入减少或与疾病相关的炎症）。至少满足一个表型和一个病因学标准的患者被归类为营养不良 [6, 29]。肌肉质量的减少通过小腿周长来评估，男性<34厘米和女性<33厘米表示肌肉耗竭 [14]。关于病因学领域，GLIM共识推荐的两个组成部分均被考虑：(1) 食物摄入减少，由患者报告；(2) 与疾病相关的炎症。炎症根据临床判断、基础疾病和实验室参数（包括C反应蛋白 [CRP]）进行评估，符合最近的GLIM指南 [30]。在本队列中，所有患者至少满足一个病因学标准，可能是由于食物摄入减少和/或疾病相关炎症。因此，营养不良状态的区分主要基于表型标准的存在。

**Strength, Assistance with walking, Rise from a chair, Climb stairs, and Falls (SARC-F) 和 SARC-F + 小腿周长（SARC-CalF）**：使用Strength, Assistance with walking, Rise from a chair, Climb stairs, and Falls (SARC-F) 问卷评估肌肉减少的风险，该问卷由欧洲老年人肌肉减少工作组2 (EWGSOP2) [13] 推荐。SARC-CalF结合了小腿周长的测量，用于评估肌肉减少的风险。总分为0到10分，得分≥4表示肌肉减少的风险 [13]。此外，还使用SARC-F结合小腿周长测量（SARC-CalF）来评估肌肉减少的风险 [14]，Barbosa-Silva等人提出这种方法。小腿周长使用不可伸展的卷尺在小腿最凸出的点进行测量。男性小腿周长<34厘米和女性<33厘米定义为肌肉减少 [14, 21]。

**Geriatric-8 (G8)**：Geriatric 8 (G8) 工具被用作多维度脆弱性筛查工具 [15]。该工具包括八个领域，包括食物摄入、体重减轻、活动能力、神经心理状态、体质指数、药物使用、自我感知的健康状况和年龄。参与者根据建立的临界值被分类为得分异常（G8≤14）或正常得分（G8>14）[16]。建立的临界值是出于探索目的而实用应用的，并不代表该工具在年轻成人中的正式验证。

**结果**：主要结果是12个月内的总体生存率，定义为初次评估日期与任何原因导致的死亡日期之间的时间。随访通过医院信息系统和电话联系进行。生存数据还通过当地死亡登记数据库进行了确认。死亡时间计算为初次评估日期与死亡日期之间的间隔。关于患者生存情况，没有数据缺失。统计分析中，连续变量对于正态分布以均值和标准差（SD）表示，对于非正态分布则以中位数和四分位数范围（IQR）表示。正态性通过Shapiro–Wilk检验进行验证。分类变量以绝对频率和百分比表示。对于两个独立组之间的比较，使用Student’s t检验（对于正态分布的变量）或Mann–Whitney检验（对于非正态分布的变量）。分类变量之间的关联通过Pearson’s chi-square检验评估，或在适当情况下使用Fisher’s exact检验（预期频率<5）。为了避免由于事件数量有限而导致的过拟合，使用方差膨胀因子（VIF）和容忍度值来评估独立变量之间的共线性。筛查工具和临床变量与死亡率之间的预测能力最初通过接收者操作特征（ROC）曲线分析进行评估，对于提供分级或连续分数的工具，准确性以曲线下面积（AUC）和相应的95%置信区间（95% CI）表示。AUC值接近1表示出色的区分能力，值≥0.75被认为是可接受的[31]。在ROC曲线分析中，G8分数在曲线估计之前被反转，以便转换后的变量值越高，死亡率概率越大。在ROC曲线分析中表现出足够区分能力的指标被视为后续生存和多变量Cox回归分析的候选指标。由于GLIM标准代表的是二分诊断分类（营养不良 vs 无营养不良），而不是分级或连续风险分数，因此ROC曲线分析不适用于此变量。因此，直接在生存和Cox回归模型中评估GLIM，以评估其与死亡率的预后关联。生存情况使用Kaplan–Meier方法进行分析，组间曲线比较使用log-rank检验。Cox回归用于识别与死亡率相关的变量，估计风险比（HR）和95%置信区间（95% CI）。构建了两个模型：模型1（未调整）和模型2（调整后）。调整后的模型中包含的协变量基于临床相关性（年龄和性别）和初步双变量分析的结果（P<0.20）选择。调整后的模型包括年龄（连续）和性别（男性/女性），因为它们具有已建立的临床相关性，以及血液系统肿瘤的类型（白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤）和合并症的存在（是/否），基于它们在双变量分析中的关联。血液系统恶性肿瘤的类型作为分类变量包含在模型中，分为三个类别（白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）以进行调整。由于可能与评估的工具（G8、GLIM）存在共线性，营养和炎症变量如BMI和CRP未作为独立协变量包括在内。使用Schoenfeld残差检验和缩放的Schoenfeld残差图的视觉检查来评估所有变量的比例风险假设。没有发现比例假设的违反（P>0.05），表明Cox模型的假设得到充分满足。所有统计分析均使用Stata软件版本17.0（StataCorp LLC，美国德克萨斯州大学站）进行，图表使用GraphPad Prism软件版本8.0.1（GraphPad Software，美国加利福尼亚州圣地亚哥）构建。显著性水平设定为5%（P<0.05）。

在招募期间，共有129名患者入住病房，其中11名患者未被诊断为血液系统恶性肿瘤。两名患者拒绝参与，八名患者因身体或认知限制不符合纳入标准，九名患者病情严重，五名患者处于呼吸隔离和/或接触隔离状态，三名患者未完成研究的全部阶段。因此，最终队列由91名被诊断为血液系统恶性肿瘤的患者组成。中位年龄为53岁（IQR，35–61岁），71.4%的患者为成人（<60岁），58.2%为女性。大多数患者不进行定期体育活动（74.7%），58.2%患者有慢性合并症，主要是高血压和2型糖尿病。在患者中，36名（39.6%）患有多发性骨髓瘤，33名（36.3%）患有白血病，22名（24.2%）患有淋巴瘤。在12个月的随访期间，27名患者（29.7%）死亡。存活患者和死亡患者之间的社会人口统计学和临床特征相似，除了肿瘤类型。与存活患者相比，死亡患者中白血病更为常见（55.6% vs 28.1%；P=0.031）（表1）。表1 按死亡状态划分的社会人口统计学、生活方式、临床和营养特征。关于营养和功能筛查工具，PG-SGA（Short）评分在死亡患者中更高（中位数，7.0；IQR，2.0–13.0），而在存活患者中较低（中位数，3.0；IQR，1.0–6.0；P=0.014）。同样，完整的PG-SGA Global评分在死亡患者中更高（中位数，13.0；IQR，5.0–18.0），而在存活患者中较低（中位数，5.5；IQR，3.0–10.0；P=0.001）。根据PG-SGA Global分类，死亡患者中严重营养不良的比例更高（59.3%），而存活患者中较低（18.8%；P=0.001）（表2）。SARC-CalF评分在死亡组中更高（中位数，11.0；IQR，6.0–14.0），而在存活患者中较低（中位数，7.5；IQR，1.0–11.5；P=0.027）。使用G8进行的多维度脆弱性筛查在死亡患者中更常见（92.59%），而在存活患者中较低（68.75%；P=0.016）（表2）。图1和表3展示了筛查工具对死亡率区分的ROC曲线分析。G8评分表现出最高的区分能力，AUC为0.763（95% CI，0.657–0.869），表明准确性可接受。PG-SGA Global和SARC-CalF也显示出中等区分能力，AUC分别为0.711（95% CI，0.588–0.835）和0.646（95% CI，0.520–0.771）。相比之下，SARC-F和PG-SGA简短形式的区分能力较低，未达到统计显著性。由于G8与风险呈反比关系，较低的评分对应更高的死亡率概率。在生存分析中，只有G8筛查显示出与12个月死亡率的统计学显著关联（图2）。G8评分异常（≤14）的患者12个月生存概率显著低于评分正常（>14）的患者（log-rank检验，P=0.016）（图2D）。图1 这张图像的替代文本可能是使用AI生成的。Kaplan–Meier生存曲线根据筛查工具显示。PG-SGA，患者生成的主观整体评估；GLIM，全球营养不良领导力倡议；SARC-F + 小腿周长，行走辅助、从椅子上起身、爬楼梯和跌倒；G8，老年8。在调整了性别、年龄、合并症和血液系统恶性肿瘤类型的Cox回归模型中（图3，补充表S2），SARC-CalF评分识别的肌肉减少风险与死亡率增加显著相关（HR，2.37；95% CI，1.08–5.17；P=0.031）。同样，使用G8进行的多维度脆弱性筛查与更高的死亡风险相关（HR，4.83；95% CI，1.13–20.68；P=0.033），较低的G8评分对应更高的死亡风险。需要注意的是，由于G8采用反比尺度，较低的G8评分对应更高的死亡风险。相比之下，PG-SGA Global评分和GLIM标准在调整后的模型中均未显示出与死亡率的统计学显著关联（P=0.228和P=0.077）。Cox回归分析显示，与死亡率相关的筛查工具。PG-SGA，患者生成的主观整体评估；GLIM，全球营养不良领导力倡议；SARC-F + 小腿周长，行走辅助、从椅子上起身、爬楼梯和跌倒 + 小腿周长；G8，老年8；HR，风险比；95% CI，95%置信区间；P值（P<0.05）。讨论本研究是首批比较评估在同一住院期间对血液系统恶性肿瘤患者应用的不同营养和功能筛查工具的预后性能的研究之一，以12个月死亡率为结果。在调整后的分析中，G8和SARC-CalF仍与死亡率独立相关，这强调了在这种临床背景下早期识别营养和功能脆弱性的重要性。在功能筛查工具中，G8是唯一在多变量分析中独立与生存相关的工具。G8评分异常（≤14）的患者死亡风险大约高4.8倍。由于G8采用反比尺度，较低的评分反映了更大的脆弱性，这与我们队列中的较高死亡率一致。这些发现表明，G8所涵盖的领域，包括营养摄入、体重减轻、活动能力和功能下降，是住院血液系统恶性肿瘤患者中具有临床意义的脆弱性标志。先前的研究一致表明，G8筛查异常，表明多维度脆弱性，与疾病更晚期、功能状态更差和生存率降低相关[15, 32, 33]。这种多维度脆弱性反映了生理储备的减少和对治疗相关毒性、感染和功能下降的敏感性增加[34,35,36]。尽管G8最初是为老年人开发的，但这些脆弱性领域的预后相关性不仅限于实际年龄，特别是在暴露于高炎症负担和强化治疗的人群中，如血液系统恶性肿瘤患者[37,38,39]中可能特别相关。在这方面，本研究通过评估G8作为实际住院血液学环境中的实用筛查工具的预后性能做出了贡献，在这种环境中，全面的老年学或基于表现的评估并不常规可行。SARC-CalF结合了SARC-F问卷和小腿周长测量，也与死亡率独立相关，并且表现优于单独的SARC-F。这一发现突显了将简单的肌肉质量人体测量指标纳入功能筛查的附加价值。先前的研究表明，SARC-CalF与血液系统恶性肿瘤患者的手握力、PG-SGA评估的营养状态和疾病相关因素相关[21]。鉴于这一人群中肌肉消耗的高发率及其预后意义[11, 40, 41]，包括小腿周长强调了评估肌肉相关参数的重要性，特别是在没有先进身体组成技术的情况下[29, 42]。关于营养筛查，完整的PG-SGA在ROC分析中显示出区分能力；然而，在多变量调整后，其与死亡率的关联并未保持统计学显著性。这一发现可能反映了队列的临床特征，其中包括相当比例的体重保持的患者、相对良好的功能状态，以及入院时经典营养影响症状的负担有限。PG-SGA仍然是一个综合工具，它整合了临床病史、体格检查和代谢压力，从而提供了详细的营养状态评估[28, 43]。尽管如此，其预后性能可能因人群特征、疾病严重程度和临床环境而异。同样，GLIM标准在这个队列中并未预测死亡率，可能是因为关键表型标准（如显著体重减轻或低体重指数）的患病率较低。尽管多中心研究表明GLIM可能在某些亚组中有用，包括淋巴瘤[44, 45]，但我们的发现表明其在住院血液系统恶性肿瘤患者中的预后敏感性可能有限。因此，我们队列中观察到的缺乏预后关联应谨慎解释，需要进一步的大样本亚组研究来澄清不同血液系统恶性肿瘤之间的潜在差异。总体而言，我们的结果表明，快速、低成本且易于管理的筛查工具在住院早期应用可能有助于识别多维度脆弱性较高的患者，从而有助于及时转诊进行全面的、多学科的营养评估。这些工具可以作为分层支持护理方法中的初始步骤，特别是在资源有限的环境中。应承认一些局限性。首先，营养和功能评估仅在研究开始时进行；因此，未考虑住院期间的动态变化。其次，年龄被作为协变量纳入多变量模型中，但由于老年患者比例相对较少，因此进行年龄分层分析的可行性受到限制。尽管G8和SARC-CalF最初是在老年人群中开发并验证的，但它们的评估指标涵盖了多维度的脆弱性因素，包括营养摄入减少、体重下降、活动能力下降和肌肉功能受损，这些因素并不仅限于生理老化过程，这一点在肿瘤学领域的研究中也有体现[16,17,18,19,20,21,22]。对于患有血液系统恶性肿瘤的患者来说，这些脆弱性因素会受到疾病负担、全身性炎症和治疗相关毒性的显著影响，而与年龄无关。因此，将这些评估工具应用于主要为非老年人群的队列中，目的是探讨这些脆弱性指标在非老年人群中的预后预测价值。需要强调的是，这种方法仅具有探索性，并不构成正式的验证研究。

第三，由于医院肿瘤血液科团队并未常规使用ECOG表现指数（ECOG-PS）这一已知的预后预测因子，因此无法将其纳入研究分析，这限制了相关研究的范围。研究中未包含ECOG-PS可能导致残余混杂因素的存在。因此，对于这些筛查工具与死亡率之间的关联结果应谨慎解读，因为它们可能部分反映了在调整后的模型中未被直接考虑到的患者实际身体状况。尽管研究中排除了接受姑息治疗的患者，但仍不能完全排除与基线功能状态相关的残余混杂因素。未来需要更多中心、更大规模且更具异质性的研究来验证这些发现。

综上所述，G8和SARC-CalF所显示的预后关联可能反映了它们在评估血液系统恶性肿瘤住院患者多维度脆弱性方面的有效性，而非旨在取代现有的肿瘤学预后评估方法。

**结论**
在这项前瞻性研究中，G8和SARC-CalF评分作为简单且低成本的筛查工具，显示出与这些在资源有限医疗机构住院的血液系统恶性肿瘤患者死亡率相关的预后预测价值。这些发现强调了在早期住院期间结合功能评估和多维度脆弱性筛查与营养评估的重要性。从实际应用的角度来看，这两种评估工具都可以很容易地纳入医院日常工作中，因为它们基于临床团队可掌握的程序，包括简短的结构化评估和简单的低成本人体测量。早期识别高风险患者有助于改善各种医疗环境中的支持性护理措施，不过仍需通过更大规模的前瞻性研究来进一步验证这些结果。