儿童癌症幸存者的龋齿问题

《Supportive Care in Cancer》：Dental caries in childhood cancer survivors

　　摘要
目的：研究并比较儿童癌症幸存者（CCS）与健康对照组之间的龋齿患病率和经历。

方法：共邀请了113名在2017年至2021年间在Haukeland大学医院完成癌症治疗的CCS（0-18岁）。从挪威国家人口登记册中为每位CCS随机选取两名健康对照组，并根据年龄和性别进行匹配。使用龋齿、缺失和填充的牙齿（DMFT/dmft）及表面（DMFS/dmfs）作为龋齿经历的指标。通过Poisson回归分析评估CCS和对照组中每位患者受影响牙齿/表面的数量差异，显著性水平为0.05。

结果：共有97名CCS（85.8%）提供了同意并完成了临床检查。CCS的平均年龄为10.4岁。在CCS（34/97）和健康对照组（68/194）中，35.1%的DMFT/dmft和/或D3–5MFT大于0。CCS组的龋齿经历程度（d3–5mfs和/或D3–5MFT）显著高于健康对照组（p<0.001；d3–5mft和/或D3–5MFT，p=0.002），尤其是在混合牙列阶段。在其他牙列阶段或d1–5mfs和/或D1–5MFT方面未发现显著差异。

结论：本研究比较了CCS与匹配健康对照组之间的龋齿经历，未发现整体上的差异，表明提高对儿童癌症患者口腔健康的认识和随访可能有助于限制龋齿的发展和疾病负担。

引言：
每年，挪威约有200名儿童和青少年（<18岁）被诊断出患有癌症。来自西挪威的癌症患儿在Haukeland大学医院（HUH）接受治疗，该医院是该国四个主要儿科肿瘤中心之一。在挪威，儿童和青少年的癌症治疗是公共责任，通过公共资助的医疗系统免费提供。治疗通常遵循国际协议[1]。过去70年来，挪威儿童癌症的总体生存率提高了60%。2023年，儿童和青少年的5年生存率为89%。随着生存率的提高，关注点从单纯生存转向促进长期的身体和心理健康[1]。超过60%的儿童癌症幸存者（CCS）至少经历一种与治疗相关的晚期效应，其中约22%的病例报告有口腔问题[2]。口腔健康对整体健康至关重要，包括身体和心理健康[3]。龋齿是全球最常见的健康问题之一，尤其是在儿童中。全世界约有5.14亿儿童患有龋齿[4]。尽管普遍存在，但龋齿是可以预防的，因此对脆弱人群采取预防措施尤为重要。儿童期包括三个牙列阶段：乳牙期、混合牙列期和恒牙期，每个阶段都有不同的龋齿风险。乳牙期有20颗乳牙，由于牙釉质薄和唾液保护有限，容易发生早期龋齿[5]。混合牙列期通常在6至12岁之间，包括乳牙和正在萌出的恒牙，新萌出的恒磨牙尤其容易患龋齿。恒牙期在所有乳牙脱落（约12岁）后形成，龋齿风险较低但仍然存在，尤其是在糖摄入量高或口腔卫生不良的青少年中。接受癌症治疗的儿童和青少年面临密集且长期的治疗。儿童比成人更容易发生口腔黏膜炎，据报道一半的癌症患儿会出现这种情况[6]。在此期间，他们可能难以维持口腔卫生。此外，CCS的唾液流量显著低于健康对照组[7]。化疗通过减少唾液分泌和增加致龋细菌（如乳酸菌和变异链球菌）的水平进一步损害口腔健康[8]。因此，接受癌症治疗的儿童和青少年比健康同龄人更容易患龋齿[8,9,10,11]。鉴于CCS面临的复杂健康挑战，关注他们的口腔健康至关重要。CCS的龋齿可能导致严重后果，包括疼痛、牙源性感染、营养障碍和生活质量下降。由于治疗相关的晚期效应，CCS需要定期进行口腔检查并及早诊断，以防止疾病进展，因为长期幸存者可能需要复杂的长期口腔护理[12]。虽然美国儿童肿瘤学组建议所有CCS每年进行一次口腔检查和每年两次氟化物预防[13]，但目前挪威的公共牙科服务中尚无针对这一群体的随访系统。虽然医疗系统中有监测癌症治疗晚期医学效应的机制，但公共牙科服务中仍没有针对儿童癌症后口腔晚期效应的特定随访、诊断和治疗程序。鉴于这些挑战，本研究旨在比较挪威Vestland县CCS和健康对照组之间的龋齿患病率，因为此前没有地区性数据。通过研究这些差异，可以了解癌症治疗对口腔健康的影响。

方法：
伦理批准：获得了区域医学和健康研究伦理委员会（REK）的批准（2018/1234）。所有参与者均提供了书面知情同意书。16岁以下参与者的父母需提供同意书，16岁及以上的参与者则自行提供同意书。

研究设置和设计：
2016年，HUH成立了儿科、血液学/肿瘤学和口腔颌面外科之间的跨学科合作团队。作为合作的一部分，儿科牙医或牙科保健员在癌症治疗开始前或开始时为儿童进行检查。家长和儿童会收到有关口腔健康和潜在口腔晚期效应的信息，并在整个治疗过程中获得持续的随访护理。自2017年以来，相关信息也在线提供并以小册子形式发布[14]。此外，研究结果和推荐的随访措施会定期发送给当地公共牙科服务诊所。这些信息虽不属于研究本身，但研究想法源于医疗专业人员之间的跨学科合作。

参与者招募：
通过机构儿科肿瘤数据库确定了2017年至2021年间在HUH完成癌症治疗的全部儿童和青少年（0-18岁）（n=113）。由肿瘤科医生审核医疗记录确认资格。所有符合条件的CCS及其护理人员均被邀请参与，无论其癌症诊断、合并症或先天综合征如何。每位CCS配对两名随机选择的健康对照组。对照组从挪威国家人口登记册中随机选取，限于居住在Vestland县的个体，该地区包括城市和农村地区。对照组根据年龄和性别与CCS匹配。6岁以下儿童的年龄差异为±6个月，6岁以上儿童的年龄差异为±1年，尽管尽可能精确匹配。最初为每位幸存者随机选取三名对照组，以考虑预期不参与的情况，并达到每名幸存者两名对照组的预期比例。根据需要进一步随机抽样以达到预期的对照组数量。人口统计数据来自医疗和牙科记录。

龋齿分类系统：
使用五级分类系统诊断龋齿（表1）。1级和2级代表牙釉质病变，3-5级表示病变延伸至牙本质[15]。1级定义为早期病变，无物质损失，通常表现为咬合面或颊/舌面的白色或棕色变色。2级涉及轻微的牙釉质结构损失，常伴有裂隙中的变色或颊/舌面上的微小裂纹。近中面病变在X光片上评估，1级延伸至牙釉质的外半部分，2级延伸至内半部分。3-5级代表牙本质龋齿。3级特征为中等程度的牙齿结构损失，牙本质暴露，X光片显示病变达到牙本质的外三分之一。4级显示明显的物质损失，X光片显示牙本质的三分之一至三分之二受累，5级表示广泛的龋洞，X光片显示牙本质的内三分之一受累[15]。1级和2级为非龋洞病变，需要预防性护理（口腔卫生和氟化物），而3-5级为龋洞病变，需要修复治疗。所有五个等级均记录为“龋齿”。当病变被修复时，记录为“填充”，因龋齿缺失的牙齿记录为“缺失”。在牙齿层面，每颗牙齿根据最严重的表面分配一个龋齿等级。

龋齿经历使用标准指数（DMFT/dmft和DMFS/dmfs）量化，表示龋齿、缺失和填充的牙齿或表面数量。大写字母（DMFT/DMFS）表示恒牙列，小写字母（dmft/dmfs）表示乳牙列[16]。本研究在两个诊断阈值下分析龋齿：D1–5，包括1-5级的所有病变（牙釉质和牙本质）；D3–5，仅包括牙本质病变（3-5级）（表1）。包括1级和2级有助于检测需要预防干预的早期龋齿病变，而不仅仅是需要修复治疗的更晚期病变。

口腔检查：
在CCS同意的情况下，尽量在肿瘤科随访当天在HUH进行口腔检查。由于后勤限制，14名CCS在离家较近的公共牙科服务诊所接受了检查。所有健康对照组在当地的公共牙科服务诊所接受了检查。2020年1月至2024年3月，所有CCS和健康对照组的口腔检查均由同一两位经过校准的儿科牙医（BNT和TB）使用标准化检查协议进行。对于4岁及以上的参与者，如果近中面无法进行临床检查，则拍摄咬翼X光片。此外，能够配合的CCS（>4岁）还拍摄了高分辨率的口外和口内照片。

校准：
两名检查者首先使用临床照片和咬翼X光片审查并商定龋齿的诊断标准，然后共同对13名儿童进行校准测试。为了确保研究的一致性，考官们定期讨论研究结果，在存在不确定性的情况下，他们会共同评估参与者，以达成对诊断的共识。

**统计分析**
使用描述性统计方法来描述样本特征。通过Gwet的一致性系数（AC1）来研究龋齿严重程度评估（DMFT/dmft、DMFS/dmfs以及龋齿等级0–5）的评分者间可靠性。由于一致性非常高，因此没有使用Kappa系数[17]。评估了四个结果指标：d1–5mft和/或D1–5MFT、d3–5mft和/或D3–5MFT、d1–5mfs和/或D1–5MFS以及d3–5mfs和/或D3–5MFS。使用Poisson回归分析比较了CCS组与健康对照组之间的差异。应用了三种分析方法：未调整的模型、根据牙齿类型（乳牙、恒牙、混合牙）调整的模型，以及按牙齿类型分层的未调整模型。在所有模型中，癌症与无癌症是唯一的解释变量。牙齿类型被认为是解释牙齿发育差异的最相关变量。年龄没有作为单独的协变量纳入，因为它与牙齿类型和牙齿萌出状态有很强的相关性，且不会提供有意义的临床信息。根据Poulsen等人的方法[18]，为所有结果和牙齿类型计算了Lorenz曲线，以评估龋齿分布的不平等情况，并说明龋齿负担的集中程度。这些曲线关注的是有龋齿经历的儿童（DMFT/dmft和DMFS/dmfs > 0），而DMFT/dmft和DMFS/dmfs = 0的儿童比例则单独展示。曲线偏离平等线的程度越大，表示受影响儿童中龋齿的集中程度越高。

计算工作使用SPSS 29（IBM公司，纽约阿蒙克）进行描述性统计分析，使用R 4.4.1[19]进行可靠性分析和建模，使用MATLAB（MathWorks公司，马萨诸塞州纳蒂克）进行图形处理。显著性水平设定为0.05。

**参与者**
在113名被邀请参与研究的CCS中，有97名（85.8%）同意并完成了临床检查。参与者招募的流程图见图1。共有194名健康对照组纳入研究。其中3名CCS患有先天综合征。在CCS中，55名患有白血病或淋巴瘤，20名患有中枢神经系统（CNS）肿瘤，22名患有中枢神经系统以外的实体瘤。共有96名CCS接受了化疗，12名接受了涉及头颈区域的放射治疗。CCS组中男性占50%（51.5%）。

**表2**
显示了CCS患者确诊癌症时的年龄、治疗完成时的年龄，以及治疗完成到进行牙科检查之间的时间。癌症患者在4个月至15.8岁之间被诊断出，治疗在6个月至16.25岁之间完成。表2中提供了CCS和健康对照组在牙科检查时的年龄（平均值（标准差）以及整个样本和不同牙齿类型组（乳牙、混合牙、恒牙）的最低值和最高值。对于CCS，还展示了确诊癌症时的年龄、治疗完成时的年龄以及治疗完成到牙科检查之间的时间（年）。

**龋齿严重程度的评分者间可靠性**
Gwet的AC1（评分者间可靠性）为0.979（95% CI 0.972, 0.987）。

**牙科检查**
牙科检查在治疗完成后的1个月至6.2年内进行。进行牙科检查时，CCS的年龄范围为3.4岁至19岁（平均10.4岁）（表2）。对照组中，年龄比匹配的CCS年轻7个月至大14个月，平均差异为2.2个月。

**龋齿患病率**
d3–5mft和/或D3–5MFT > 0（牙本质龋齿）的患病率在CCS组和健康对照组中相同（分别为35.1%；34/97和68/194）。当包括釉质病变时（d1–5mft和/或D1–5MFT > 0），CCS中有50.5%（49/97）和健康对照组中有62.4%（121/194）至少有一颗受影响的牙齿。CCS的平均d3–5mft和/或D3–5MFT为1.15，对照组为0.96。所有牙齿类型和所有结果的患病率和龋齿经历百分比见表3。为了说明CCS和健康对照组之间龋齿严重程度的分布情况，构建了Lorenz曲线（图2和图3及补充图S1–S2）。曲线显示两组之间以及不同牙齿类型之间的龋齿严重程度分布仅有微小差异。表3展示了所有牙齿结果的患病率（%）和龋齿经历。每个组中的患者数量以有效样本数（N）报告。所有结果和每个牙齿类型组（乳牙、混合牙、恒牙）以及整个样本的患病率均以百分比表示。龋齿经历使用中位数（四分位数范围，IQR）和平均值（标准差，SD）进行总结，并附有相应的最低值和最高值，以全面描述数据分布。

**图2**
Lorenz曲线[18]展示了CCS和健康对照组以及不同牙齿类型（所有患者、混合牙、乳牙、恒牙）的d1–5mft和/或D1–5MFT（釉质和牙本质龋齿病变、因龋齿而填充的牙齿和缺失的牙齿）的分布情况。曲线显示了有龋齿经历的儿童（DMFT/dmft > 0）中龋齿负担的集中程度，而无龋齿儿童的比例则单独展示。曲线偏离平等线的程度越大，表示受影响儿童中龋齿的集中程度越高。Lorenz曲线的斜率平行表明两组之间的龋齿严重程度分布相似。

**表4**
表4展示了CCS、牙齿类型和龋齿经历之间的关联。在混合牙类型中，CCS的龋齿经历高于健康对照组，表现为d3–5mfs和/或D3–5MFS得分显著更高（p < 0.001），以及d3–5mft和/或D3–5MFT得分（p = 0.002）。在乳牙或恒牙类型中，CCS和对照组之间的龋齿经历没有显著差异，d1–5mfs和/或D1–5MFS或d1–5mft和/或D1–5MFT的结果也是如此。在包括所有患者的模型和完全调整的模型中，CCS在混合牙类型中的龋齿经历增加仍然具有统计学意义。图4表示混合牙类型的龋齿情况。Poisson回归分析显示了龋齿结果与CCS和健康对照组之间的关联。模型考虑了牙齿数量和牙齿类型（乳牙、混合牙、恒牙）的影响。结果以exp(B)和95%置信区间（CI）的形式呈现，显著性水平设定为0.05。

**临床照片**
图4显示了一名9岁患者的上颌和下颌牙齿的临床照片，该患者的d3–5mft + D3–5MFT得分为8，d3–5mfs + D3–5MFS得分为12。所有龋齿和修复体都出现在乳牙上，而第一颗恒磨牙完好无损且已封闭。

**讨论**
本研究的主要发现是，当在牙齿层面评估龋齿时，CCS的龋齿情况并不比健康对照组更严重。这是首次针对挪威西部CCS的龋齿患病率和经历的研究。CCS中受影响表面数量较多，尤其是在混合牙阶段，这可能反映了这一过渡时期的脆弱性增加。在这个年龄，孩子们通常需要对自己口腔卫生承担更多责任，但仍需要监督。在CCS中，这种脆弱性可能因治疗相关因素（如黏膜炎、不适和唾液流量减少）而加剧，这些因素可能影响治疗期间的口腔卫生。在挪威，所有儿童和青少年（0–18岁）都可以免费接受公共牙科服务中的检查和治疗。从3岁开始，所有儿童都会定期接受牙科检查。对于19–28岁的年轻人，也有大量的公共财政支持，大约75%的牙科治疗费用由公共资金覆盖。CCS遵循与普通儿童相同的牙科护理程序，任何额外的随访取决于当地公共牙科诊所的常规安排。挪威的公共牙科护理系统可能部分解释了与没有公共牙科服务的国家相比，CCS和对照组中相对较低的龋齿经历。然而，社会经济因素对龋齿风险的影响可能仍然存在，但在本研究中无法评估。

尽管口腔卫生和健康饮食是口腔健康的重要组成部分，但在混合牙阶段的儿童往往处于父母开始给予他们更多独立完成日常卫生习惯的年龄。这种减少的监督可能导致这一群体中龋齿风险的增加。在CCS中，即使在护理者得到充分告知的情况下，治疗期间的口腔健康也可能受到忽视。治疗期间，只要孩子进食（即使饮食中含有致龋食物），护理者也可能感到满意。此外，由于恶心或口腔疼痛等症状，执行日常卫生习惯（如刷牙）可能会很有挑战性。在密集治疗期间，这些家庭可能忙于其他健康问题。随着儿童从儿童期过渡到青春期，他们可能会更早获得更多自主权，因此随访或强化措施可能较少。另一个问题是，尽管已将研究结果和推荐的随访建议发送给了他们的当地公共牙科诊所，但目前还没有系统来确保这些儿童在完成癌症治疗后能够接受检查和治疗。因此，一些患者的乳牙中可能存在未经治疗的龋齿。乳牙中受影响表面数量显著较多，表明当存在龋齿时，同一颗牙齿上通常涉及多个表面。

在总体人群（CCS和健康对照组）中，d3–5mft和/或D3–5MFT > 0的患病率为35.1%。患病率随年龄增长而增加，这与挪威Vestland县的数据一致。2021年，Vestland地区5岁儿童的d3–5mft > 0的患病率为15.4%。在12岁儿童中，这一比例为36.8%，在15岁儿童中为55.6%，在18岁儿童中为68.3%[20]。在欧洲，12–19岁儿童的龋齿患病率为77%，12–15岁儿童的患病率低于16–19岁儿童[20]。与其他欧洲国家相比，斯堪的纳维亚国家的青少年平均DMFT指数较低[21]。DMFT指数是累积的，并随年龄增长而增加，这可能部分解释了较大儿童和青少年中较高的患病率。出于同样的原因，与成人的比较也具有挑战性。

在希腊，一组平均年龄为11.2岁的CCS的恒牙平均DMFT得分为1.3，与本研究的结果相当[22]。然而，几项欧洲研究报告的CCS平均DMFT值高于本研究[11, 23]。同样，其他地区的研究也报告了CCS和对照组中较高的DMFT值[8, 24]。与这些研究相比，本研究中CCS和对照组的DMFT值较低，这与北欧地区整体龋齿水平的下降趋势一致。一项丹麦研究也报告了比本研究更高的龋齿患病率[10]，这可能反映了龋齿活动随时间的总体下降。基于自我报告数据的研究结果与我们的结果部分一致。荷兰和瑞士的研究报告了相似的龋齿水平[25, 26]，瑞士研究还发现CCS与其兄弟姐妹之间没有差异。相比之下，来自美国的两个队列研究报告了显著更高的龋齿发病率[27, 28]，尽管这些研究同样没有发现CCS组与对照组之间存在显著差异。总体而言，化疗对龋齿的影响被认为是间接的，而不是直接的，这主要是由于治疗期间和治疗后口腔卫生状况不佳以及缺乏牙科健康专业人员的支持[7]。研究表明，接受癌症治疗的患者比健康对照组有更高的龋齿发生率，尤其是接受化疗的组别[29, 30]。这些发现强调了探索预防龋齿和其他口腔并发症策略的重要性。建议在癌症患者确诊后尽快由牙医进行检查，并在整个治疗过程中及之后让牙科专业人员参与其中[13]。儿科肿瘤医生与牙科健康专业人员之间的合作对于预防措施非常重要，有助于提高对口腔健康的重视。这种跨学科的合作对于预防包括龋齿在内的口腔并发症至关重要。这种合作有助于提高患有癌症的儿童的口腔健康水平，而且这种合作会产生连锁效应，因为儿科肿瘤科的所有工作人员都会意识到口腔健康是整体健康的重要组成部分。研究显示，在癌症治疗期间由牙科健康专业人员进行随访有助于预防口腔并发症，包括龋齿[31]。虽然这在治疗期间非常重要，但牙医也需要充分了解如何管理治疗后的CCS患者的长期影响[32]。通过有针对性的方法和持续的随访，可以将CCS患者的龋齿发病率降低到与健康对照组相当的水平。

该研究涵盖了广泛的年龄范围，这意味着两组儿童的牙齿数量各不相同。为了考虑到这一点，分析结果根据牙齿数量进行了调整。由于对照组是按年龄匹配的，因此这是一个需要考虑的因素，因为研究人群包括正在经历自然换牙的儿童。这也可能表明，在混合牙列的组别中，当他们换掉乳牙后，龋齿的发病率可能会下降。

研究中记录和报告了牙釉质和牙本质中的龋齿情况。以往的发病率研究主要集中在牙本质上的龋齿，但现在越来越多的研究也开始关注牙釉质上的龋齿[21]。目前关于CCS的发病率研究大多仍将龋齿的诊断标准定为扩展到牙本质。在儿童和青少年中发现牙釉质上的龋齿为通过非侵入性治疗防止病情进展提供了机会，这一点在癌症治疗期间尤为重要，以确保口腔健康得到适当维护。未来的研究应考虑进行纵向研究，监测CCS患者多年的口腔健康状况，以便更全面地了解癌症治疗对口腔健康的长期影响。此外，可以对更大的样本进行随访研究，以进一步验证当前的研究结果，并评估预防干预措施的有效性。此外，研究还应探讨治疗期间和之后对CCS患者及其看护者进行口腔健康教育的作用。

**局限性**
本研究的局限性包括两组可能存在的选择偏倚。在对照组中，那些有严重龋齿和需要治疗的儿童可能因为不愿意接受额外的牙科检查而拒绝参与，而那些牙科需求较小的儿童可能更愿意参与。这可能导致对照组具有较高的口腔健康意识和较低的龋齿发生率，从而可能夸大了两组之间的差异。另一个局限性是CCS患者从治疗完成到现在的时间跨度较大。由于这一因素仅适用于CCS患者，因此在回归模型中无法进行调整；然而，恢复时间的差异可能会影响唾液腺功能和牙釉质成熟度，在解释研究结果时应予以考虑。本研究包括了所有同意参与的符合条件的CCS患者，包括患有合并症和先天性综合征的儿童。纳入先天性综合征的儿童可能会影响龋齿风险，因此在解释结果时应予以考虑。社会经济地位（SES）是导致龋齿的一个重要因素，但本研究中未收集SES指标。尽管挪威的公共卫生牙科服务为所有儿童和青少年提供免费和常规的牙科护理，但不同社会经济背景下的龋齿风险仍可能存在差异。因此，在解释研究结果时应考虑到这一点。另一个局限性是挪威的公共卫生牙科系统为儿童和青少年提供免费和常规的牙科护理，这可能会限制研究结果的普遍性，因为其他国家的预防性和修复性牙科护理的可及性可能有所不同。

**结论**
本研究比较了CCS患者与匹配的健康对照组之间的龋齿情况，发现牙齿层面的总体差异不大，这表明提高儿科癌症患者的口腔健康意识和进行随访可能有助于限制龋齿的发展和疾病负担。