间歇性低氧血症指标有助于更准确地预测极低胎龄新生儿的支气管肺发育不良严重程度

《Pediatric Research》：Intermittent hypoxemia metrics enhance bronchopulmonary dysplasia severity predictions in extremely low gestational age newborns

　　摘要

背景：早产新生儿在住院期间会经历间歇性低氧血症（IH）事件。本研究的目的是确定IH事件的频率和持续时间是否与极低胎龄新生儿（ELGANs，妊娠<29周）的支气管肺发育不良（BPD）严重程度的预测能力提高有关。

方法：从ELGAN数据仓库中提取了变量（N=342），其中包含电子病历的实时数据视图和N=115例婴儿的每分钟一次的生命体征数据。IH被定义为“SpO2低”事件（<85%的氧饱和度），持续10-300秒，同时记录了其频率和持续时间。BPD的严重程度（主要结果）是根据新生儿研究网络（NRN）2019年的定义，在产后36周时确定的。生成了多项式回归模型，并将它们与2022年的NRN BPD估计器进行了比较，包括有无IH数据的情况，在产后第7天、第14天和第28天进行了对比。

结果：IH持续时间、低于SpO2目标范围的时间以及FiO2随着BPD严重程度的增加而逐步增加（p<0.0001），而IH频率则保持相似。包含IH持续时间的BPD严重程度预测模型在产后第28天对2级BPD的预测效果有所提高（AUROC为0.79）。

结论：BPD严重程度较高的婴儿经历的IH事件持续时间更长。当包含IH指标时，某些BPD严重程度的预测能力得到了提升。

影响：间歇性低氧血症事件的频率和持续时间随时间有明显的变化趋势。将间歇性低氧血症纳入基于新生儿研究网络2019年定义的支气管肺发育不良模型中，可以提高产后第28天BPD严重程度的预测准确性，这表明床边监测数据有助于在疾病进展早期区分不同的BPD亚型。

引言：早产新生儿有患支气管肺发育不良（BPD）的风险，这是早产最常见的肺部并发症。1 心肺事件，包括间歇性低氧血症（IH，氧饱和度<85%），在住院的早产新生儿中也很常见。2 当氧饱和度超出目标范围时，IH事件会触发警报，通常需要在解决之前进行床边干预。IH的频率和持续时间有明确的趋势，在出生后的第一周较低，随后几周随着呼吸需求的增加而显著增加。3,4 反复的IH事件可能导致氧气需求增加，如果严重或频繁，可能需要气管插管，这是另一个使婴儿面临更严重BPD风险的因素。5 此外，IH事件与长期神经发育不良以及短期和长期的呼吸结果有关，使用旧的临床定义也证明了IH与BPD之间的关联。6,7,8,9 尽管有这些关联，当前的在线BPD估计器并未将其它床边监测数据纳入其模型中。10,11 因此，目前仍有必要确定IH事件的频率和/或持续时间是否能提高BPD严重程度的预测准确性。IH频率和持续时间可以通过读取原始饱和度或心率波形并记录事件特征的警报软件来捕获。我们的机构已经开发了一个实时数据仓库，并存储了过去几年的这些床边警报数据。本研究的目的是确定出生后前28天内IH事件的频率和/或持续时间是否能够预测BPD的严重程度（根据2019年新生儿研究网络的定义），与仅使用原始NRN 2022年BPD估计器参数相比。10,11 我们假设产后第7天、第14天和第28天的IH事件频率和持续时间与更严重的BPD严重程度相关。

方法：研究人群：我们建立了一个单中心回顾性队列（N=434），包括2020年9月至2025年5月期间出生的妊娠<29周的新生儿。排除了患有先天性心脏病和/或已知遗传异常的婴儿。这项回顾性研究获得了罗切斯特大学机构审查委员会（IRB）的同意豁免，作为新生儿数据仓库用于先进多学科科学（NEO-DReAMS）研究（STUDY00008353）的一部分。

数据来源和临床数据收集：数据来自临床和转化科学研究所（CTSI）的安全研究环境（SERDA），提供了电子病历（EMR）的实时视图和部分婴儿的每分钟一次的床边生命体征数据。数据收集和总结从产后第0天到第28天。

IH、氧饱和度和FiO2的警报分类：在整个研究期间使用了Connexall?警报中间件。我们单位使用的是通用电气（GE）监测仪，采用Masimo?算法，平均时间为10秒，SpO2高和低警报的延迟时间为5秒。根据单位指南，SpO2警报限值设定为84%（低）和96%（高），目标饱和度范围为90%至95%。如果婴儿处于室内空气中，高警报限值设置为“关闭”。简而言之，对IH事件的响应指南如下：当监测仪发出氧饱和度低警报（即SpO2低于85%）时，应在对FiO2进行任何更改之前评估婴儿（心率和呼吸努力）和监测仪（设备工作状态、信号伪影）。建议床边护理人员在大多数情况下，饱和度暂时降至80-88%是可以接受的，无论是自发的、断奶后的还是护理过程中的，以允许恢复时间。在大多数情况下，如果氧饱和度持续低于可接受或目标范围，应将FiO2增加1-3%。此外，我们尽量避免使用呼吸机的100%氧气，除非脱氧持续或严重（低于70%）。最后，对记录的呼吸暂停的响应是使用触觉刺激和/或在严重情况下进行人工通气，仅在必要时增加氧气。警报通过Connexall?中间件以可听见的警报形式传递给床边护士，并传输到连接患者的手机上。由于无法获取原始波形进行分析，我们无法确定每次临床事件期间的信号真实性，因为关于运动伪影或其他可能触发错误警报的因素的信息取决于对监测仪的直接观察。所有床边警报，包括“警告”，都被记录在数据库中。通过其他数据库表将婴儿与其床位空间/警报匹配，这些表使用一个共同的标识符来记录“进入”和“离开”时间。当婴儿在多个床位空间时，仅考虑婴儿入住该床位空间时的警报时间戳。IH是根据持续10-300秒的“SpO2 LOW”警报子集确定的，这与先前发布的数据一致。4,12 警报持续时间定义为从婴儿达到警报阈值到事件解决之间的秒数。如果连续快速生成多个相同类型的警报，只有当计算出的警报之间的时间大于每个事件记录的时间时，才将它们视为单独的事件。IH事件的频率和平均IH持续时间按日历日进行统计。每日警报被汇总或平均，并映射到产后天数。只有那些从产后第1天到第28天有有效每日警报数据的婴儿才被纳入研究。

FiO2是根据EHR流量表值计算得出的加权平均值，考虑了记录值之间的时间间隔（通常为1小时或更短）。对于具有每分钟一次生命体征数据的一组婴儿（N=115），使用以下SpO2%临界值计算了氧饱和度直方图：(<80%，80-84%，85-89%，90-94%，≥95%）。其他相关临床变量，包括胎龄、性别、出生体重、每日体重、手术性坏死性小肠结肠炎（NEC）和呼吸支持类型，从数据仓库中提取。呼吸支持根据NRN 2022年BPD估计器进行了分类，分为7个类别。

研究结果：主要结果是BPD的诊断和严重程度，根据新生儿研究网络2019年的定义，在产后36周时确定。10,11 从支持中解放出来的婴儿为0级，使用≤2 L HFNC的婴儿为1级，使用>2 L HFNC、CPAP或NIPPV的婴儿为2级，需要侵入性机械通气的婴儿为3级。次要结果包括按BPD严重程度和胎龄划分的IH频率和持续时间的时间过程，以及具有每分钟一次生命体征数据的婴儿的氧饱和度范围直方图。

统计分析：所有统计分析均使用Microsoft Excel和R-4.4.1 for Windows进行。使用来自已发布的NRN 2022年BPD估计器的变量，在产后第7天、第14天和第28天生成了两个多项式回归模型。没有使用无BPD（0级BPD）作为参考组。反映BPD估计器的模型包括出生时的胎龄、出生体重、性别、手术性坏死性小肠结肠炎（sNEC）（仅限产后第14天和第28天）、呼吸支持类型和FiO2。“修订”模型还包括平均IH持续时间。使用接收者操作特征曲线下面积（AUROC）、赤池信息量准则（AIC）和DeLong检验来比较每个模型的AUROC。使用GraphPad PRISM（版本10；GraphPad Software，波士顿，马萨诸塞州）生成时间序列图，以可视化IH特征的时间趋势。使用ANOVA检验比较了产后0天到第28天的IH频率、IH持续时间和氧饱和度直方图的轨迹。

结果：在最初筛选了434名婴儿后，我们排除了65名在产后36周前死亡或转院的婴儿，以及27名在产后第28天之前警报数据不完整的婴儿，最终留下342名婴儿（其中115名具有每分钟一次的SpO2饱和度数据）（CONSORT，补充图S1）。在研究的342名婴儿中，154名未被诊断为BPD（0级），87名患有1级BPD，82名患有2级BPD，19名患有3级BPD（表1）。这个队列中的BPD严重程度分布与NRN 2022年BPD估计器的分布有所不同；然而，3级BPD的比例相似（补充表S2）。随着BPD严重程度的增加，我们观察到胎龄较低、出生体重较低、男性比例较高、FiO2较高以及呼吸支持增加，但手术性NEC没有差异（表1）。

表1：按BPD严重程度划分的婴儿人口统计

为了确定随时间变化的事件轨迹，我们分析了产后前28天内按BPD严重程度分层的IH事件频率中位数（图1a）和持续时间（图1b）。我们观察到产后第一周IH频率相对较低，随后在第二和第三周IH频率增加，直到产后第28天达到平台期。在产后前28天内，IH频率与BPD严重程度的关系不明显（图1a）。然而，当按胎龄分析IH频率时，我们观察到≤26周胎龄的婴儿（作为一个组合组）的IH频率高于27-28周出生的婴儿（补充图S1）。然而，IH持续时间随着BPD严重程度的增加而明显分层，呈阶梯式增加。到产后第28天，0级BPD的IH持续时间从22.6秒到3级BPD的56.4秒不等（表1和图1b，p<0.0001）。这种差异似乎是由于较低BPD级别的IH持续时间减少，而较高BPD级别的IH持续时间增加（图1b）。IH持续时间也随着胎龄的降低而呈阶梯式增加（补充图S2）。

图1：按BPD等级划分的IH事件频率和持续时间的中位数和IQR（前28天）。

在确定了IH频率和持续时间的时间相关模式后，我们假设随着IH频率和/或持续时间的增加，低于目标饱和度范围（90-95%）的时间也会增加。对于具有每分钟一次生命体征数据的婴儿子集（N=115），我们将达到的氧饱和度与平均FiO2进行了对比。我们观察到，低于目标氧饱和度的时间增加与对补充氧气的需求增加和更严重的BPD相关（图2）。此外，没有BPD的患者在目标氧饱和度以上的时间最多（>95%），而3级BPD患者在目标范围以下的时间更多（<80%或<90%）（图2）。相比之下，处于目标饱和度范围内的时间没有变化（补充表S1）。基于GA的直方图和FiO2需求显示，在较低胎龄下，随着缺氧时间的增加，两者呈现出相似的模式（补充图S3）。图2：按出生后天数和BPD严重程度划分的氧饱和度直方图。该图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像。我们为出生后第1-28天的婴儿生成了氧饱和度直方图，并按胎龄进行了分层。随着BPD严重程度的降低，婴儿在高氧饱和度（红色和橙色）状态下的时间增加；而随着BPD严重程度的增加，婴儿在低氧饱和度（绿色、蓝色和紫色）状态下的时间增加。平均FiO2（白线，次要轴）随着BPD严重程度的增加而升高。氧饱和度水平：<80% = 紫色 | 80–84% = 蓝色 | 85–89% = 绿色 | 90–94% = 橙色 | ≥95% = 红色。****p<0.0001（ANOVA）。接下来，我们对出生后第7天、第14天和第28天的BPD严重程度进行了两项多项式回归分析，后者是NRN 2022 BPD Estimator能够生成预测的最近日期。第一个模型匹配了BPD Estimator的输入属性，第二个模型则根据其与BPD严重程度的单变量关联增加了IH持续时间（表1）。增加IH频率会降低模型性能。在出生后第7天，与NRN BPD Estimator匹配的第一个模型的总体AUC为0.65，略低于BPD Estimator的0.674。在这个模型中，对于1级BPD，只有更高水平的“支持”（侵入性或高频通气）与BPD严重程度相关。对于2级BPD，更高的FiO2、更高的胎龄、更低的出生体重、男性性别和更高水平的“支持”是显著预测因子（表2）。预测3级BPD的变量与2级BPD的相同，只是性别不再显著。将IH持续时间加入出生后第7天的模型并未显著降低模型性能，仅将AUROC降至0.63。表2：出生后第7天、第14天和第28天的BPD严重程度的多项式回归模型。在出生后第14天，1级BPD与较高的胎龄和较高的FiO2呈正相关。对于2级BPD，与出生后第7天相同的预测因子也是正相关的（表2）。对于3级BPD，胎龄、出生体重和支持因素显著。该模型的总体AUC为0.69，AIC为674。将这些模型中的IH持续时间加入后，AUROC提高到0.71，AIC降至667，但这些改进并未达到统计学显著性。在出生后第28天，平均FiO2是区分1级BPD的唯一显著预测因子。对于2级和3级BPD，与出生后第14天相同的预测因子仍然成立（表2）。总体而言，该模型的AUC为0.77，略高于BPD Estimator的0.741。将IH持续时间加入出生后第28天的模型后，AUROC提高到0.79，AIC降至612，使其成为我们测试中表现最好的模型。这些改进对于2级BPD具有统计学意义（DeLong, p=0.03）。

讨论：这项回顾性队列研究建立了基于临床报警数据库的出生后第7天、第14天和第28天的IH频率和持续时间的时间关系，与在线NRN BPD Estimator相比，在出生后第28天的2级BPD严重程度预测上显著改善。据我们所知，这是首次将IH持续时间与多个时间点上所有BPD严重程度的最新NRN BPD定义联系起来的研究。总体而言，我们的分析表明，BPD严重程度更差且胎龄更低的婴儿经历更长时间的脱饱和，但频率相似。许多观察性临床试验也发现了类似的结果，并建立了IH事件、缺氧时间和BPD严重程度之间的类似关系。这些研究，包括最近完成的早产相关通气控制（Pre-Vent）研究，使用原始/处理过的监测波形来评估IH频率，尽管使用的SpO2临界值（<80%和<90%）与我们的中心（<85%）不同，但它们检测到的IH频率峰值相似（约200-300次/天）。Pre-Vent研究还评估了IH持续时间（在严重结果高峰时约40-50秒），并发现随着结果严重程度的恶化，IH持续时间呈逐步增加，包括与严重BPD的关联。然而，这项研究仅评估了IH与3级BPD之间的关系，而我们的研究发现了2级和3级BPD之间的正相关。我们的数据表明，IH特征可能有助于区分较低的BPD等级（特别是1级与2级），这些等级使用NRN BPD Estimator最难预测。将IH持续时间加入2级BPD模型后，减少了呼吸支持和FiO2对模型性能的影响。一个可能的解释是，IH的持续时间可能影响了临床医生将婴儿逐渐减少呼吸支持模式和/或FiO2的能力。未来的研究可以利用这些数据来确定IH特征在多大程度上影响撤管实践，因为它们经常被认为是导致撤管失败的因素之一。IH事件对BPD轨迹和早产儿肺发育的影响有多种原因。临床对IH事件的反应取决于当地单位的实践。我们的中心有一个“充满爱的氧气”指南（方法部分有详细说明），建议在考虑增加FiO2 1-3%之前采取几种可能的临床干预措施。尽管尝试标准化临床反应，但床边提供者在解释这一指南时可能存在差异，这可能受到患者因素（出生后年龄、通气模式、对床边护理的耐受性、是否需要镇静）的影响。在我们的研究中，我们观察到IH持续时间较长、缺氧时间较长和FiO2需求较高的情况之间存在相关性（图2）。因此，我们假设在BPD高风险人群中，较长且可能更深的IH事件导致FiO2的增加，从而暴露肺部于更高的高氧环境中，延迟FiO2的撤除，并根据当前的临床定义推动BPD严重程度的增加。此外，在IH事件之间可能没有时间将FiO2恢复到基线水平（约300次/天或>10次/小时），导致FiO2逐步增加，这通常是第二周“肺功能恶化”的特征。此外，IH事件期间的SpO2波动被认为会促进氧化应激，损害通过肺泡-毛细血管膜进行气体交换的呼吸上皮和内皮，进一步诱导基因表达的变化，从而驱动异常病理生理学。使用监测器生成的报警数据提供了基于数据收集和存储方式，实时区分不同临床BPD轨迹的婴儿的机会。为此，中心需要一种安全、符合HIPAA标准的方法来收集和存储这些数据。我们的机构开发了SERDA，这是一个安全的数据库，至少每24小时存储一次上一个日历日的报警、床边监测器和电子健康记录（EHR）数据。这一数据基础设施使临床研究人员能够查询数据库、运行模型并持续更新疾病预测。此外，未来的质量改进或临床研究可以确定特定干预措施（例如增加咖啡因剂量或出生后使用类固醇）是否可以减轻早产儿的呼吸暂停并减少IH负担，从而降低BPD严重程度。我们最近制定的出生后类固醇指南（2023年启动）使用2022年BPD估计器来建议，如果在出生后第14天，3级BPD或死亡的风险超过30%，则使用地塞米松治疗。未达到这一阈值的患者将在出生后第28天使用2级、3级和死亡的概率总和重新评估，这与最近发表的研究一致。鉴于我们中心的许多婴儿直到出生后第28天才接受地塞米松治疗，类似的方法可以用来确定出生后类固醇如何影响IH频率和持续时间。最后，类似的基础设施也可以用于未来的人工智能和机器学习应用，因为这些模型可以摄入多模态临床数据来预测疾病轨迹。这项研究有几个局限性。首先，这些模型在推广之前需要验证。中心特定的报警算法、平均时间、报警延迟和报警响应指南很可能会影响任何单一中心分析的结果。其次，我们依赖报警软件来获取IH频率和持续时间，而不是原始监测信号。这可能引入了偏差，因为报警生成前有5秒的延迟，床边提供者需要时间来接收、解释并采取行动。此外，为减少报警疲劳而分配不同的报警优先级（例如，将SpO2高视为“警告”而不是“报警”）可能会在床边管理SpO2和FiO2时引入偏差。尽管如此，我们观察到的IH频率和持续时间与其他研究报道的相似，我们假设任何潜在的偏差在所有BPD严重程度水平上都是均匀应用的。第三，报警软件仅记录触发每个事件的饱和度水平，而不记录每个事件的最低饱和度，因此我们无法测试较长IH事件也更严重的假设。然而，由于缺氧时间是IH频率和持续时间的乘积，我们根据O2直方图推测，BPD严重程度更差的婴儿确实有更深的脱饱和。第四，我们排除了在妊娠36周之前死亡的婴儿，其中许多在出生后第28天之前就已经死亡，因此无法为死亡运行平行模型与NRN BPD Estimator进行比较。BPD估计器和这个队列之间的患者分布也存在细微差异（补充表S2）；然而，3级BPD的婴儿比例最低，但两个队列之间的比例相似。最后，我们的模型中没有包括孤立性心动过缓的情况。在事后分析中尝试这样做会降低模型性能，可能是因为孤立性心动过缓的发生率远低于IH（约12次/天），并且更容易受到人为因素的影响。总之，详细的床边报警监测指标是阐明BPD亚型和改善BPD严重程度预测的有希望的工具。这些结果鼓励进一步的研究努力，结合生理数据来检测早期疾病轨迹。更高分辨率的SpO2数据（而不是简单的基于报警的指标）、更大的样本量、更先进的人工智能或机器学习方法可能会揭示IH在预测BPD方面的更大附加效应。住院早产儿生成了大量多模态数据，可以捕获并存储以供临床使用。需要一个强大的数据基础设施，以便从回顾性队列分析过渡到实时的临床决策支持和/或质量改进实施研究，以改善具有发展中的BPD的婴儿的SpO2目标范围。利用现代方法和更强大的数据可以更好地理解疾病轨迹并改善新生儿临床结果。