青少年血脂和氨基酸代谢血清生物标志物与认知功能的相关性研究

《Pediatric Research》：Association of serum biomarkers for lipid and amino acid metabolism with cognition in adolescents

　　摘要
背景
我们研究了青少年脂质和氨基酸代谢的血清生物标志物与认知功能之间的关联。

方法
共研究了276名15-16岁的青少年。使用核磁共振光谱技术分析了脂质和氨基酸代谢的血清生物标志物。通过CogState测试评估认知功能，这些测试包括心理运动功能、注意力、短期记忆、工作记忆以及视觉学习和记忆。计算了包含所有认知测量的综合认知得分（COMP）。

结果
总胆固醇、磷脂、胆碱、鞘磷脂、VLDL和LDL胆固醇、载脂蛋白B、Omega-3和Omega-6脂肪酸、多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸以及饱和脂肪酸的水平较高与较差的心理运动功能相关。鞘磷脂、HDL胆固醇、载脂蛋白A1和谷氨酰胺的水平较高与较差的视觉学习和记忆相关。LDL胆固醇直径较大以及Omega-3脂肪酸与总脂肪酸的比例较高与较好的工作记忆准确性相关。血清组氨酸水平较高与较好的注意力相关，而苯丙氨酸水平较高则在工作记忆需求下与更快的心理运动功能相关。

结论
脂质代谢的血清生物标志物（如总胆固醇和饱和脂肪酸）与青少年的认知功能较差有关，尤其是心理运动功能。

影响
血清代谢物（如饱和脂肪酸和支链氨基酸）已被发现与老年人的认知障碍有关。然而，关于血清脂质和氨基酸代谢生物标志物与青少年认知功能关联的研究较少。我们的研究发现，脂质代谢的血清生物标志物（如总胆固醇、磷脂和饱和脂肪酸水平较高）与青少年的认知功能较差有关，尤其是心理运动功能。我们的发现表明，对心血管健康有害的脂质代谢生物标志物也可能影响青少年的认知发展。

引言
青少年时期的认知发展是一个复杂而关键的阶段，这一阶段大脑结构和大脑及认知功能会发生显著变化，这些变化受到多种生活方式因素的影响。循环中的代谢物是细胞代谢过程中产生的小分子，可以提供关于受遗传、表观遗传和生活方式因素影响的生理状态的信息。因此，代谢组谱和潜在的代谢途径可能与认知表现的改善或受损有关。先前关于血液代谢物与认知功能关联的研究主要集中在成人身上，尤其是在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的背景下。关于青少年血液代谢物与认知功能关联的研究较少。

血液代谢组包括氨基酸、脂肪酸和脂蛋白代谢的生物标志物。在芬兰超重儿童中，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的血浆浓度较高与认知功能改善有关。然而，其他研究关于血浆多不饱和脂肪酸（PUFAs）与儿童认知功能关联的结果并不一致。此外，一项系统评价表明，Omega-3指数（血液中EPA和DHA的量）与儿童和年轻人的认知功能呈正相关。此外，血清总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平较高以及Omega-3脂肪酸水平较低的老年人比对照组具有较差的认知表现。尽管循环中的氨基酸与成人的认知功能有关，但尚未有针对青少年的相关研究。在老年人中，支链氨基酸（BCAAs）水平较高与痴呆症和阿尔茨海默病的风险降低相关。此外，摄入组氨酸两周可以改善健康男性的工作记忆任务反应时间。然而，组氨酸补充剂和饮食摄入对人类的有益或不利影响仍具有推测性。证据还表明，谷氨酰胺浓度降低与认知功能受损相关，谷氨酰胺浓度降低可作为认知障碍或阿尔茨海默病早期诊断的预测生物标志物。

为了进一步提供关于循环生物标志物作为认知发展和障碍早期预测因子的证据，我们研究了脂质和氨基酸代谢的血清生物标志物与不同认知功能领域（包括心理运动功能、注意力、短期记忆、工作记忆以及视觉学习和记忆）在芬兰青少年群体中的关联。

方法
本研究基于“儿童身体活动与营养”（PANIC）研究的8年随访调查，这是一项针对芬兰库奥皮奥市儿童的身体活动和饮食干预研究及长期随访研究。2007-2009年间，共邀请了736名6-8岁的儿童参与基线调查，其中512名儿童（占邀请总数的70%）实际参加了调查。有6名儿童因身体残疾（可能影响干预参与）或缺乏时间或动力而未能参与研究。我们还排除了两名父母或监护人后来撤回数据使用许可的儿童的数据。这些504名儿童在性别分布、年龄或体质指数标准差得分（BMI-SDS）方面与2007-2009年开始小学一年级的所有儿童无差异。我们将这些儿童分为饮食和身体活动干预组（306名，60%）和对照组（198名，40%），以避免研究期间当地或国家健康促进计划对对照组的影响。我们还根据学校所在地区（城市 vs. 农村）对干预组和对照组进行了比例匹配，以减少两组之间的社会人口学差异。干预内容详见补充材料。参与者被邀请参加2016年2月至2017年12月进行的8年随访调查，共有277名15-17岁的青少年参加了随访。由于部分数据缺失，最终用于分析的青少年样本为252名。参加8年随访的青少年在基线时的年龄、性别分布、身高、体重、BMI标准差得分或非语言推理能力方面与未参加随访的青少年无差异（p≥0.080）。然而，未参加8年随访的青少年中，来自家庭年收入≤30,000欧元家庭的比例较高（28% vs. 16%，Pearson χ2 p值=0.004），父母受教育程度较低的比例也较高（27% vs. 43%，Pearson χ2 p值<0.001）。

北方萨沃医院区研究伦理委员会于2006年批准了该研究方案（声明69/2006）。儿童的父母或监护人提供了书面知情同意书，儿童本人也表示同意参与。PANIC研究遵循了2008年修订的《赫尔辛基宣言》原则进行。

认知功能评估
使用基于计算机的CogState测试电池（CogState Ltd，澳大利亚墨尔本）评估认知功能，该测试包括五个独立的测试，分别测量心理运动功能、注意力、短期记忆、工作记忆以及视觉学习和记忆。CogState已被证明是评估青少年神经认知功能的有效工具，且这些测试不受语言技能或文化背景的影响。本研究中的所有认知测试均在同一实验室进行，时间在下午1点至5点之间，环境安静且无干扰。参与者被要求在研究前避免剧烈体力活动，并避免摄入含咖啡因的饮料、酒精、吸烟和鼻烟。此外，所有参与者在测试前都提供了零食（包含水果、酸奶和面包）。共有57%的青少年吃了零食，30%的青少年未吃零食；14%的参与者未记录是否吃了零食。零食摄入与任何认知测量结果均无统计学上的显著关联（p>0.150）。参与者收到了测试说明，并按照制造商的指南接受了指导。评估者不了解干预组的分配情况。

在当前研究中，我们分析了五个测试中的六个主要结果变量。所有子变量都与表现速度、准确性或错误总数相关，这些测试按预定顺序在计算机上连续进行。本研究的主要结果是CogState测试的个体认知测试分数。我们还探讨了代谢物生物标志物是否与综合认知得分相关，方法参考了芬兰老年干预研究以防止认知障碍和残疾（FINGER）的研究。在成人中，综合认知得分已被发现比单独的认知成分更能敏感地检测出轻度认知障碍。

心理运动功能通过检测任务中的反应时间来评估。在检测任务中，参与者需在电脑屏幕上的卡片翻转时尽快点击按钮。测试结果基于反应时间，反应时间越短表示表现越好。

注意力通过识别任务中的反应时间来评估。在识别任务中，参与者需判断显示的卡片是否为红色。参与者需对红色卡片按“是”按钮，对黑色卡片按“否”按钮。反应时间越短表示表现越好。

短期记忆通过“One Back”任务来评估。在“One Back”任务中，参与者需使用“是”或“否”按钮判断当前卡片是否与之前的卡片相同。反应时间越短表示表现越好。

工作记忆通过“Two Back”任务来评估。在“Two Back”任务中，参与者需使用“是”或“否”按钮判断当前卡片是否与两张之前的卡片相同。反应时间越短且准确性越高表示表现越好。

视觉学习和记忆通过“Continuous Paired Associate Learning”任务来评估。该测试分为两部分：首先，参与者需学习并记住不同位置的抽象图片和隐藏模式；其次，参与者需回忆重新显示的隐藏图片的位置。由于所有表现过程中都会出错，因此得分越低表示表现越好。

综合认知得分是通过以下CogState测试的标准化分数平均值计算得出的。对于那些得分越低表示表现越好的测试，分数会进行反转（乘以-1），以便所有结果变量方向一致。因此，得分越高表示表现越好。

血清代谢物评估
在参与者空腹12小时后，于早晨采集血液样本。样本在-80°C下保存直至分析。使用核磁共振（NMR）光谱技术（Quantification library 2020，Nightingale Ltd，芬兰赫尔辛基）对代谢生物标志物进行定量，每次冻融循环后进行一次测量。这种方法可以同时定量多种代谢物。NMR光谱是一种强大的分析工具，主要用于化学领域中识别和定量样本中的分子。这些分析共包括了32种脂质和氨基酸代谢的生物标志物及其单位：脂质：总胆固醇（mmol/l）、总甘油三酯（mmol/l）、磷脂（mmol/l）、总胆碱（mmol/l）、鞘磷脂（mmol/l）；脂蛋白和载脂蛋白浓度及直径：VLDL胆固醇（mmol/l）、LDL胆固醇（mmol/l）、HDL胆固醇（mmol/l）、Apo B（g/l）、Apo A1（g/l）、ApoB/ApoA1比率、VLDL直径（nm）、LDL直径（nm）、HDL直径（nm）；脂肪酸及其比率：Omega-3（mmol/l）、Omega-6（mmol/l）、PUFA（mmol/l）、MUFA（mmol/l）、SFA（mmol/l）、DHA（mmol/l）、Omega-3 FA/总FA比率、Omega-6 FA/总FA比率、SFA/总FA比率。氨基酸：丙氨酸（mmol/l）、谷氨酰胺（mmol/l）、甘氨酸（mmol/l）、组氨酸（mmol/l）、异亮氨酸（mmol/l）、亮氨酸（mmol/l）、缬氨酸（mmol/l）、苯丙氨酸（mmol/l）、酪氨酸（mmol/l）。其他评估包括测量身高和体重，计算BMI，并根据芬兰参考数据计算BMI标准差分数。使用Lunar?双能X射线吸收测定法（DXA）设备测量体脂百分比。要求父母报告他们完成的最高教育程度或当前正在接受的教育程度以及家庭收入。教育水平分为三类：职业学校或以下、技术学校和大学。家庭收入也分为三类：每年0–29,999欧元、30,000–59,999欧元和60,000欧元或以上。通过自我报告问卷评估总体力活动、总屏幕使用时间和睡眠时长。使用4天的食物记录评估食物和饮料的摄入情况，并使用波罗的海饮食评分（BSDS）作为整体饮食质量的指标。青少年还自我报告了当前和之前的吸烟习惯。吸烟情况分为从不吸烟和至少偶尔吸烟。他们还报告了常规用药情况。

统计方法所有统计分析均使用JAMOVI统计软件2.6版进行（The jamovi project (2025)）。变量分布的正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验和直方图进行视觉检查。使用Student’s T检验分析女孩和男孩之间基本特征的差异（对于正态分布的连续变量），Mann-Whitney U检验分析偏态分布的连续变量，以及卡方检验分析分类变量。由于视觉学习和记忆任务的误差不符合正态分布，我们在主要分析前进行了对数转换。血清生物标志物与认知测量结果之间的关联通过线性回归模型进行分析，同时调整了年龄、性别和研究组（干预组与对照组）。将研究组纳入模型以考虑PANIC研究中干预的可能影响。数据进一步调整了家庭收入、父母教育水平、体脂百分比、体力活动、媒体使用时间、睡眠时长、饮食质量、吸烟情况或常规用药情况。我们研究了性别对血清生物标志物与认知之间关联的调节作用，包括将性别与生物标志物的交互作用纳入模型。我们还使用部分相关性分析检查了测试时间与认知任务表现之间的关联，同时调整了年龄和性别。未观察到显著相关性，因此测试时间未纳入进一步分析。所有线性回归模型均使用散点图检查线性，使用正态概率图和残差散点图检查残差的正态性和同方差性。我们使用方差膨胀因子（VIF）和容忍度检查模型中的多重共线性。VIF的阈值为5，容忍度的阈值为0.2。数据还使用Benjamini–Hochberg假发现率（FDR）进行了多重比较校正，FDR值为0.2。数据以标准化回归系数及其95%置信区间表示。根据调整了主要协变量的线性回归模型，我们估计在双侧显著性水平α=0.05下，检测到生物标志物与认知结果之间的小关联（标准化回归系数约为0.20，对应于解释的方差较小，R2约为0.05）需要大约189名参与者。我们还排除了4名患有ADHD的青少年进行了这些分析，结果基本没有变化。

基本特征男孩比女孩更重、更高，体脂百分比更低（表1）。男孩的父母更可能有大学教育背景，而女孩的父母更可能有职业学校或技术学校教育背景。

血清脂质与认知功能的关联调整性别、年龄和研究组后，血清总胆固醇、甘油三酯、磷脂酰甘油和总胆碱浓度较高与检测任务中的反应时间较差相关（表2）。血清鞘磷脂浓度较高与检测任务中的反应时间较差以及视觉学习和记忆任务中的错误较多相关。进一步调整后，大多数观察到的关联幅度没有变化，但甘油三酯与检测任务中的反应时间的关联在调整体脂百分比（β=0.116，95% CI=-0.012至0.243）或体力活动（β=0.117，95% CI=-0.007至0.242）后不再具有统计学意义。血清总胆固醇、甘油三酯、磷脂酰甘油、总胆碱和鞘磷脂与检测任务中的反应时间的关联在FDR0.2校正后仍然显著，但鞘磷脂与视觉学习和记忆任务中的错误之间的关联不再显著。血清脂质与其他认知指标无关。性别没有改变脂质生物标志物与认知功能之间的任何关联。

血清脂蛋白和载脂蛋白浓度及脂蛋白直径与认知功能的关联调整性别、年龄和研究组后，VLDL胆固醇、LDL胆固醇和载脂蛋白B（Apo B）浓度较高与检测任务中的反应时间较差相关（表2）。调整性别、年龄和研究组后，平均LDL直径较大与“Two Back Task”中的准确性较高相关。血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和血清载脂蛋白A1（Apo A1）浓度较高与视觉学习和记忆任务中的错误较多相关。进一步调整后，这些关联的幅度没有变化。VLDL胆固醇、LDL胆固醇和Apo B与检测任务中的反应时间以及平均LDL直径与“Two Back Task”中的准确性之间的关联在FDR0.2校正后仍然显著，而HDL胆固醇和Apo A1与视觉学习和记忆任务中的错误之间的关联不再显著。VLDL、LDL或HDL胆固醇的平均直径与任何认知指标无关。性别没有改变血清脂蛋白和载脂蛋白与认知功能之间的任何关联。

血清脂肪酸和脂肪酸比率与认知功能的关联调整年龄、性别和研究组后，血清Omega-3和Omega-6脂肪酸、多不饱和脂肪酸（PUFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和饱和脂肪酸（SFAs）浓度较高与检测任务中的反应时间较差相关。Omega 3/总脂肪酸比率与“Two Back Task”中的准确性直接相关。这些关联在进一步调整和FDR0.2校正后仍然具有统计学意义。脂肪酸与其他认知指标无关。性别没有改变血清脂肪酸与认知功能之间的任何关联。

血清氨基酸与认知功能的关联调整性别、年龄和研究组后，血清谷氨酰胺浓度较高与视觉学习和记忆任务中的表现较好相关。血清组氨酸浓度较高与识别任务中的反应时间较好相关。血清苯丙氨酸浓度较高与识别任务中的反应时间较好相关。这些关联在进一步调整后仍然具有统计学意义，但在FDR0.2校正后不再显著。血清氨基酸与其他认知指标无关。

我们观察到，15–17岁青少年中，血清总胆固醇、磷脂酰甘油、总胆碱、鞘磷脂、Omega-6脂肪酸和饱和脂肪酸（SFAs）浓度较高与较差的心理运动功能相关。血清鞘磷脂也与较差的视觉学习和记忆能力相关。此外，我们发现血清HDL胆固醇和Apo A1浓度较高与较差的视觉学习和记忆能力以及较差的综合认知评分相关。然而，没有任何血清生物标志物与综合认知评分相关。所有这些关联都与性别、年龄、父母社会经济地位、体力活动、媒体使用时间、睡眠时长、饮食质量和吸烟及体重无关。重要的是，这些关联与体脂百分比无关，而体脂百分比已知与青少年的血清代谢物和认知能力相关。经过多重比较校正后，血清总胆固醇、磷脂酰甘油、总胆碱、鞘磷脂、Omega-6脂肪酸和SFAs与较差的心理运动功能之间的关联仍然存在。

我们发现脂质、脂蛋白和载脂蛋白、脂肪酸与心理运动功能之间的关联最为一致和稳健。然而，血清生物标志物与其他更复杂的认知领域之间的关联较弱且不够一致。这种特定领域的模式表明，心理运动速度可能对青少年时期的脂质和脂蛋白谱的变化特别敏感。脂质和载脂蛋白谱的扰动会对快速成熟的神经回路（如前额-皮质下和皮质-纹状体回路）产生负面影响，这些回路是心理运动功能的基础。高级功能（如工作记忆和视觉学习）可能通过发育储备和补偿机制得到缓冲，因此在早期轻微的代谢改变下仍然相对保持。我们将在后续部分讨论改变的脂质和脂蛋白谱可能如何影响发育中的大脑。

胆固醇在细胞膜中起着关键作用，有助于维持质膜的结构稳定性并促进信号在膜间的传递。胆固醇含量的紊乱会增加神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险。除了维持细胞膜的结构完整性外，胆固醇还作为氧化应激的调节因子，进而影响认知。然而，据我们所知，关于青少年循环胆固醇水平与认知之间关联的研究很少。与我们的研究结果一致，Zhang及其同事报告称，增加饮食中的胆固醇摄入量与学龄儿童的认知表现较差相关。此外，Rovio等人观察到，从婴儿期开始旨在降低饱和脂肪和胆固醇摄入量的饮食干预与26岁时的认知灵活性和抑制控制能力改善相关。相比之下，Corley及其同事发现，儿童时期的较高血清胆固醇可能与后来生活中的更好认知表现相关。这些部分矛盾的发现可能是由于使用不同的方法和认知定义方式以及不同研究设计和队列特征所致。

我们发现，血清磷脂酰甘油（也称为磷脂）浓度较高与青少年时期的心理运动功能较差相关。磷脂存在于细胞膜中，尤其是在脑组织中。磷脂酰丝氨酸是一种常见的内源性磷脂，存在于神经元膜中，对其结构稳定性有贡献，这对支持人类认知的重要部分是必要的。与我们的结果相反，磷脂酰丝氨酸的减少与老年人的记忆障碍有关。此外，较低的甘油磷脂血浓度与类似阿尔茨海默病的脑萎缩模式相关。相反，磷脂酰丝氨酸补充剂被报道可以显著减少儿童的多动症症状并改善短期记忆。大多数先前的研究是在老年人或患有神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的患者中进行的。较低的循环磷脂水平与认知障碍相关的关联可以通过增加的氧化应激和磷脂不对称性来解释。然而，需要更多研究来探索磷脂酰甘油在青少年大脑和不同认知领域中的作用。

从代谢角度来看，胆碱参与细胞膜磷脂（如磷脂酰胆碱）的生成，并作为神经递质乙酰胆碱的前体。我们发现总胆碱浓度较高与心理运动功能较差相关。与我们的结果相反，一项涉及324名瑞典15岁青少年的研究发现，较高的血浆胆碱水平与更好的学业表现相关。胆碱也可能在新生儿期和儿童期对大脑和认知发展至关重要。这种差异的一个可能解释是使用了不同的测量方法，例如当前研究中使用了血清样本。虽然较高的血清胆碱水平可能对大脑健康有潜在益处，但其与认知功能的关联仍不清楚。鞘磷脂是神经细胞轴突周围髓鞘中的必需磷脂，因此在认知功能中起着关键作用。Deoni等人报告称，鞘磷脂与早期髓鞘形成和认知发展呈正相关。据我们所知，关于鞘磷脂与青少年认知功能关联的研究尚缺乏，而关于循环鞘磷脂与认知功能关联的证据主要来自老年人的研究。Mielke等人指出，低血清鞘磷脂水平与较差的记忆表现相关。然而，他们的研究结果也与我们的研究一致，即高血清鞘磷脂水平可预测未来9年内的认知障碍风险。此外，较高的血液鞘脂浓度与更严重的阿尔茨海默病样脑萎缩模式有关。高浓度的鞘磷脂会抑制细胞分裂，促进应激信号通路并诱导细胞凋亡。鞘磷脂代谢后生成神经酰胺，这些神经酰胺也是炎症细胞因子与胰岛素抵抗及动脉粥样硬化之间的中介物质。此外，循环鞘磷脂和神经酰胺的水平会随年龄增长而升高，并被认为是阿尔茨海默病的风险因素。

先前的研究表明，低血清HDL和VLDL胆固醇水平与老年人的认知障碍和痴呆症相关。Lee及其同事发现，低血清HDL胆固醇和高血清LDL胆固醇与较差的认知能力和较高的痴呆风险相关。Yasuno等人发现，高血浆HDL水平与老年人的较好认知能力相关。澳大利亚女性（无论是否患有痴呆症）中，高血清HDL胆固醇水平也与更好的语言学习和记忆表现相关。然而，一项针对绝经后女性的4年纵向研究显示，循环HDL胆固醇水平与认知功能无关。令人惊讶的是，我们发现高血清HDL胆固醇水平与视觉学习和记忆错误增加有关，但在经过多重检验校正后这种关联减弱了。测量血脂和认知功能时参与者的年龄可能是这些矛盾结果的原因之一。HDL胆固醇浓度通常会随着青春期的进展而下降，HDL胆固醇与视觉学习和记忆之间的负相关可能部分归因于参与者的不同成熟特征。VLDL胆固醇和ApoB与心理运动功能之间的负相关可能与其对心血管健康的不良影响有关，从而影响血液和营养供应。

我们发现Apo A1与较差的视觉学习和记忆相关，但在多重检验校正后这种关联不再显著。与我们的研究结果相反，一些先前的研究观察到老年人中循环Apo A1水平下降与认知能力下降相关。然而，在瑞典老龄化双胞胎研究中，血清Apo A1水平与认知功能无关。此外，在一项芬兰基于人群的队列研究中，未发现血浆或血清Apo A1水平与未来痴呆症或阿尔茨海默病的风险相关。Apo A1是HDL胆固醇中的主要载脂蛋白之一，负责胆固醇的反向运输，因此对血管健康有益。尽管Apo A1在外周组织中的作用已被广泛研究，但其在中枢神经系统和记忆中的作用（尤其是在青少年中）仍不清楚。

正常的血液脂质水平对大脑生理功能至关重要。这些值的改变与后期认知功能受损有关。我们发现欧米伽-3和欧米伽-6脂肪酸、多不饱和脂肪酸（PUFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）和饱和脂肪酸（SFA）与青少年较差的心理运动功能相关。一项系统评价和荟萃分析得出结论，欧米伽-6脂肪酸干预对整体认知、执行功能、处理速度和记忆的影响并不一致。部分支持我们的结果，高水平的欧米伽-6脂肪酸与小鼠模型中的认知障碍相关。同样，降低大脑中的欧米伽-6脂肪酸水平与人类后期痴呆症和阿尔茨海默病的发病率降低相关。相对于欧米伽-3脂肪酸，过量摄入欧米伽-6脂肪酸会导致不平衡。此外，欧米伽-6脂肪酸含有促炎分子（如花生四烯酸），高欧米伽-6/欧米伽-3脂肪酸比例的补充与较高的血清炎症标志物相关。慢性炎症和氧化应激可能导致认知衰退和神经退行性疾病。

与我们的结果类似，大多数（但不是所有）先前的研究都报告了循环SFA水平与后期认知功能之间的负相关。如果必需脂肪酸不足，它们会被其他类型的脂肪酸（如SFA）替代，这可能会降低细胞膜的流动性，损害突触和树突，并干扰神经细胞的神经递质浓度，从而严重影响大脑功能。我们还发现，较高的MUFA和PUFA水平与较差的心理运动功能相关。尽管一些先前的研究认为MUFA和PUFA对认知功能有益，但这些意外发现可能由于脂肪酸之间的多重共线性以及摄入不平衡导致的主要是不良影响。

我们发现较高的血清谷氨酰胺水平与较差的视觉学习和记忆相关，较高的血清组氨酸水平与更好的注意力相关，较高的血清苯丙氨酸水平与更好的工作记忆任务表现相关，但这些关联在FDR校正后不再显著。因此，应谨慎解读青少年血清氨基酸与认知功能之间的关系。与我们在青少年中的发现相反，先前的研究报道认知障碍成人的谷氨酰胺水平降低。这种负相关的原因尚不清楚，可能与整体压力、谷氨酸稳态改变或兴奋/抑制平衡失调有关。组氨酸是人体必需的氨基酸，其摄入量增加与成人的更好认知表现相关。此外，组氨酸在小鼠模型中对基于学习的认知任务表现有积极作用。这些发现可能归因于组氨酸在神经元中的神经功能，组氨酸通过氧化脱羧作用合成多巴胺，具有多种生理功能。我们还观察到较高的血清苯丙氨酸水平与工作记忆压力下的更快反应时间相关。苯丙氨酸可转化为酪氨酸，后者能增加多巴胺的可用性，从而可能增强认知功能。然而，关于青少年中的相关研究较少，需要更多研究来阐明氨基酸如何影响青少年的认知发展。

据我们所知，这项研究是首批探讨青少年群体中血清脂质和氨基酸代谢生物标志物与认知功能关联的研究之一。与通常只关注有限代谢生物标志物和认知测量的先前研究不同，我们的研究涵盖了广泛的血液来源的代谢生物标志物和认知功能。然而，相对较小的样本量可能影响结果的普遍性。此外，由于8年随访期间有大量参与者退出，因此纳入当前分析的青少年更可能来自家庭收入中等及以上且父母具有大学教育背景的家庭。这些细微差异可能影响结果的普遍性。多重检验校正会降低统计功效，从而限制检测小关联的能力。因此，在解释结果时应考虑控制I类错误与增加II类错误风险之间的权衡。此外，由于这是一项横断面研究，我们无法确定因果关系。我们能够控制几个可能的混杂因素，但无法控制前一晚的睡眠时间和睡眠质量，以及认知测试前一天的体力活动和饮食，这些因素可能影响了结果。最后，由于本研究的设计，我们无法探究血清生物标志物与认知功能之间关联的确切机制。虽然血清生物标志物反映了大脑中的生物标志物并影响细胞功能和细胞膜组成，但这些关联可能由包括肠道微生物群、心血管和激素系统以及免疫系统在内的复杂网络机制解释。

总之，我们的结果表明，某些脂质、脂肪酸和氨基酸（包括总胆固醇、磷脂、胆碱、鞘磷脂、欧米伽-6脂肪酸和SFA）的高血清水平可能是青少年认知功能较差的生物标志物。这些发现表明，对心血管代谢有害的脂质代谢生物标志物也可能损害认知发展。然而，需要更多研究来验证我们的发现。如果这些发现得到进一步研究的证实，它们可以为改善认知健康的饮食或治疗干预提供依据。