综述：经颅超声刺激作为物质使用障碍的一种新兴治疗方法：前景与注意事项

《Current Addiction Reports》：Transcranial Ultrasound Stimulation as an Emerging Treatment for Substance use Disorder: Promise and Precaution

　　引言
神经调节作为一种替代性的非药物方法，已受到关注，用于治疗物质使用障碍（SUDs）。非侵入性脑刺激方法，特别是那些针对更广泛的奖赏处理网络中的皮质区域的方法，已经得到了广泛研究，其中重复经颅磁刺激（rTMS）显示出对渴望的适度减少[1]。然而，这些奖赏网络中的皮下区域（如腹侧纹状体和腹侧被盖区）的功能障碍被认为在SUDs的发展和维持中起着更重要的作用[2]。这些深层脑区历史上无法通过非侵入性神经调节方法达到，只能通过需要颅骨和大脑手术的深部脑刺激（DBS）来实现[1, 3]。经颅超声刺激（TUS）——也称为低强度经颅聚焦超声刺激（LIFU或tFUS）——是一种正在研究中的新兴非侵入性神经调节方法，用于SUD治疗以及更广泛的精神病学应用[4]。动物和人类研究表明，TUS可以安全地以毫米级精度（1-5毫米）调节皮下区域，包括作为奖赏网络核心部分的腹侧纹状体中的伏隔核（NAcc）[5,6,7,8]。因此，TUS有望缓解与奖赏处理功能障碍相关的症状，如成瘾行为、强迫性和快感缺失。这与已建立的非侵入性方法（rTMS和经颅直流电刺激（tCDS）相比是一个重大进步，因为后者仅限于皮质和厘米级的脑靶点[1, 7]。然而，这种前所未有的深部脑刺激能力也带来了一系列新的科学和伦理挑战。

什么是低强度经颅超声刺激？
聚焦超声刺激包括低强度、中等强度和高强度三种模式，每种模式都有其独特的用途和安全性特征。高强度超声旨在通过热消融产生不可逆的结构变化。FDA批准和CE标志的高强度超声用途包括用于治疗原发性震颤和帕金森病运动问题的经颅丘脑切开术，以及用于前列腺肿瘤、子宫肌瘤和骨样骨瘤的脑外消融治疗。中等强度超声可以诱导超出正常生理范围的可逆效应，例如在稳定空化条件下通过微泡介导的血脑屏障开放[9]。相比之下，低强度超声（即TUS）在防止过度加热、组织损伤或空化的同时，能够诱导完全可逆的效应。越来越多的证据表明，神经活动的调节是由声波的机械效应驱动的，包括神经元膜的瞬时位移和机械敏感离子通道的激活[7, 9, 10]。低强度超声尚未获得FDA批准或CE标志，用于治疗精神和神经系统疾病。本文仅关注国际经颅超声刺激安全与标准联盟（ITRUSST）规定的安全限制内的低强度模式[9]。图1展示了一个针对个体神经解剖结构的精确和安全TUS的工作流程示例。

图1
**经颅超声刺激的工作流程示例：**
(a) 在神经刺激之前，可以在磁共振成像（MRI）扫描仪中获取T1加权、T2加权和超短回波时间图像，以了解个体大脑和颅骨的解剖结构。
(b) 将MRI图像进行配准，并将超短回波时间转换为伪CT，以估计颅骨密度和几何形状，从而便于个性化建模。进行声学和热模拟，以优化刺激参数（如频率、持续时间和位置），同时确保遵守国际经颅超声刺激安全与标准联盟的指南。
缩写：PETRA（径向采集下的点编码时间减少）、ISPPA（空间峰值脉冲平均）。
(c) 在经颅超声刺激（TUS）过程中，手持式换能器产生低强度超声波（通常在300 kHz到1 MHz之间），并将其聚焦成几毫米大小的窄椭圆形光束。首先，在头发上涂抹脱气超声凝胶，以便声能传输。然后将换能器与头皮通过凝胶耦合，以创建无空气的声波传输路径。神经导航软件可以实时引导光束到达预定义的脑靶点，从而实现对所需电路的精确和个性化调节。请注意，这只是TUS的多种可能配置中的一种。

为什么TUS对物质使用障碍治疗有前景？
SUD仍然是行为和心理健康领域最棘手的挑战之一。这是一种复发性的慢性疾病，患者因持续使用物质而遭受伤害，并反复尝试改变行为但难以停止。尽管药物和心理社会治疗方法有所发展，但SUD患者的复发率仍然很高，且治疗的长期效果有限[2]。通过DBS对NAcc进行侵入性神经调节已显示出对渴望和消费的显著减少；然而，这种治疗容易复发，而且手术电极植入在可扩展性和可及性方面存在明显限制[11]。相比之下，TUS不需要侵入性神经手术，可以达到与DBS相同的皮下靶点[3,4,5,6,8,12]。与已建立的非侵入性方法相比，TUS在理论上具有更广泛的脑部交互能力：它可以同时针对多个部位[10]，以全息方式操作[13]，或实现精确的扰动，如单次或双重断开[12,14]。这些特点解释了人们对这项技术的兴趣激增及其在SUD研究和治疗中的潜力。通过将TUS与神经成像结合，研究人员可以探索其对脑活动的影响——无论是在线（在神经刺激期间）还是离线（在神经刺激之后）。这使得能够非侵入性地评估SUD的神经回路理论，包括皮下区域和认知过程。例如，中边缘多巴胺通路在驱动药物寻求（激励显著性和渴望）中的作用；杏仁核在负面情绪状态中的贡献，这些情绪状态会导致复发；以及腹内侧前额叶皮层在药物评估和决策中的作用[16,17]。此外，TUS可以同时作用于多个区域[10]，无论是同步还是异步，从而评估更复杂的网络级理论，并为具有多个脑靶点的治疗提供途径。鉴于SUD的异质性（相似的症状可能源于不同的网络级功能障碍），这些应用尤为重要。与其假设所有患者适用相同的靶点，从长远来看，TUS可能支持向精准神经科学和计算驱动干预的转变[18,20]。这为个性化和社会适应性干预奠定了基础。根据神经反馈技术的进一步进展，这可能包括闭环方法，其中TUS根据持续的脑信号进行调整，以支持SUD症状（如渴望或负面情绪）的自我调节[21]。
SUD是一种生物心理社会障碍，不能仅仅归因于大脑机制的紊乱。SUD的风险和个人治疗反应还受到非生物因素的影响，如创伤经历、经济劣势和人际关系[22,23]。因此，仅靠神经调节不太可能为大多数人提供持久的缓解，除非与心理社会疗法有效结合[11]。TUS不应被视为万能药，而应被视为一种有助于深入了解SUD和精准精神病理学的工具。对于那些对标准治疗无反应的严重SUD患者，持续调节支撑渴望、激励显著性和习惯的深层脑区可能是一种有价值的额外治疗手段。

TUS的生物物理安全限制是什么？
基于专家共识、生物医学设备法规和广泛的超声文献，ITRUSST定义了低强度超声刺激的生物物理安全限制和报告建议[9,24]。鉴于TUS作为研究和临床工具在各种神经和心理障碍中的快速扩展[15]，研究界必须传播并遵守这些指南[9,24]。至关重要的是，ITRUSST定义了操作边界，以确保TUS暴露在非显著的生物物理风险范围内，从而防止不可逆的大脑变化[9]。TUS方案应保持经颅应用的机械指数（MI）或机械指数（MItc）在1.9或以下，以最小化空化的风险。还定义了其他限制，以最小化组织加热和防止热损伤。只有在这些限制下操作时，TUS才能被视为风险不大且属于非侵入性和低强度[9,24]。在这些非显著风险范围内操作时，尚未报告严重的不良反应，但可能出现轻微到中度的可逆副作用，如头痛、颈部疼痛、肌肉抽搐、焦虑、注意力问题、恶心和呕吐[25,26]。超出这些限制操作会增加参与者出现不良生物效应的风险[27]。聚焦超声可以穿透深层脑区并对组织产生机械和热效应。在非常高的负峰压幅度下，可能会发生惯性空化，导致脑出血、细胞死亡以及区域或网络结构和功能的永久性变化[28]。由于人类颅骨解剖结构和TUS设备的显著差异（从单元素手持设备到复杂的多元素阵列，带有MRI引导的定位），不同的研究之间会出现不同的声学暴露和生物效应。一个重要的未解问题是，特定于可能导致呼吸抑制的药物（如阿片类药物、酒精和苯二氮卓类药物）的过量使用是否会增加TUS不良生物效应的脆弱性。在过量期间，大脑可能供氧不足（即缺氧），这可能会损害脑微结构[29]。这可能会改变基于健康个体的非显著风险阈值或引起惯性空化所需的压力阈值，这些阈值是基于没有血管脆弱性或预先存在脑损伤的人群定义的[9]。为了将TUS安全地应用于SUD治疗，需要专门的研究来定义这些风险阈值。因此，研究过量使用相关的大脑脆弱性与TUS生物物理安全之间的相互作用是未来研究的关键领域。
令人担忧的是，目前各国和机构对ITRUSST建议[9,24]的遵守情况各不相同，且合规性并未正式强制要求。然而，最近在阿片类药物使用障碍（NCT06218706）的聚焦超声试验中发生的一起严重不良事件强调了遵守生物物理安全限制的重要性。该试验记录了脑损伤，包括微出血，观察到的结构变化表明发生了空化[30]。回顾性分析显示，超声暴露显著超过了非显著风险阈值（MItc > 1.9）[27,31,32]。随后的一封公开信得出结论，由于高机械指数和不可逆的脑损伤，该方案不能被归类为低强度方案[31]。同一研究小组使用等强度聚焦超声方案进行的开放标签可行性试验将NAcc作为阿片类药物和共病SUD的治疗目标[33,34]。由于这些试验不在低强度范围内进行，因此不在本文讨论范围内。未来在低强度（即非侵入性）安全限制之外操作的研究人员应避免使用这一术语。相反，应根据专家定义的暴露模式（高、中或低强度）准确分类方案，这些模式反映了其对脑结构的预期影响（即可逆变化与不可逆变化）和真实风险[9]。

TUS在SUD治疗中的未来前景如何？
低强度TUS的研究正在迅速扩展[15]；然而，TUS尚未获得精神病学适应症的批准，也未在SUD治疗中得到广泛评估。鉴于SUD的慢性和复发性质，持续的治疗效果可能需要重复刺激。这引发了关于长期影响重要深部脑区（如NAcc）的重要问题[5,6,8]。对NAcc等焦点区域的重复刺激预计会引起局部神经生理变化；然而，这也可能影响奖赏敏感性和连接性。NAcc还参与许多其他行为和重要生命过程——动机、决策、学习、疼痛和情绪处理——TUS可能会影响这些过程。尚不清楚这些变化是增强、保持还是无意中破坏了回路功能。鉴于改变的奖赏处理是许多SUD的定义特征，任何进一步的操作都必须谨慎进行，并进行长期随访。需要进行临床试验来确定疗效、明确最佳给药方案，并监测治疗性和非预期的长期效果。为了了解针对物质使用障碍（SUD）治疗而计划的TUS（经颅超声刺激）研究的范围，我们的团队在2025年12月11日审查了全球临床试验数据库，包括ClinicalTrials.gov、clinicaltrialsregister.eu和www.isrctn.com（补充表1）。ClinicalTrials.gov是唯一一个包含同时涉及TUS干预和SUD作为目标健康状况的相关试验的数据库，共有11项预先注册的试验符合这些标准。其中美国的研究占主导地位（n=9），中国和英国各有一项研究。计划的样本量从10到126名参与者不等，包括早期阶段的开放标签单组研究，以及更严谨的双盲安慰剂对照随机试验（表1）。

表1 调查经颅超声刺激治疗物质使用障碍的预先注册试验的特征。通过对ClinicalTrials.gov、clinicaltrialsregister.eu和www.isrctn.com的针对性搜索，发现了11项预先注册的研究，这些研究探讨了经颅超声刺激（TUS）在物质使用障碍中的应用。表格中包含了试验的设计、目标脑区、预计完成时间和预计样本量等信息。缩写说明：tDCS（经颅直流电刺激），EFT（情景未来思考）。

在预先注册的试验中，奖励网络中的脑区是常见的目标，包括腹侧纹状体及其亚区NACC（n=3）；连接腹侧纹状体与高级前额叶控制系统的腹内侧前额叶皮层（n=1）；以及支持决策、动机和习惯形成的丘脑和基底节回路（n=1）[35, 36]。岛叶皮层（包括前岛叶）也是多项研究的目标（n=4），该区域与杏仁核-纹状体网络相连，被认为与渴望、寻求药物、决策和戒断反应有关[37]。值得注意的是，有三项研究没有明确指出具体的脑区目标。

阿片类药物（n=4）和酒精使用障碍（n=4）是最常见的临床研究目标，其次是可卡因（n=2）。只有一项研究关注烟草使用障碍，考虑到烟草成瘾导致的死亡和公共卫生危害最为严重，这一数量相对较少。尽管年轻人中问题性大麻使用的现象有所增加，但目前仍完全没有评估TUS对这种物质效果的研究[38]。

这些注册信息展示了TUS在SUD研究中的定位。由于样本量有限，大多数预先注册的研究可能无法检测到具有临床意义的效果或提供明确的因果证据。然而，这些研究将在理解机制、确定可行性和耐受性方面发挥重要作用，并生成初步证据，为更大规模试验的投资提供依据和理由。

**结论**
TUS代表了我们在精确且深入地操控大脑活动方面的一个飞跃，能够测试与渴望和强迫行为相关的脑回路，使其成为更好地理解SUD神经基础的候选方法。从长远来看，这些初步的机制研究有望促成更大规模的临床试验，最终能够调节以前无法触及的深部脑区，从而支持复发预防。目前，研究人员的优先事项非常明确：我们必须遵守专家的安全和报告指南，确保参与者安全，并透明地分享经验，以指导TUS在SUD治疗中的安全应用。

**关键参考文献**
- Aubry JF, Attali D, Schafer ME, Fouragnan E, Caskey CF, Chen R, 等. ITRUSST关于经颅超声刺激生物物理安全的共识。《Brain Stimul.》2025;18(6):1896-905. https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.10.007.
- Attali D, Daniel M, Plaze M, Aubry JF. 经颅超声刺激的优势与劣势及其在精神病学中的应用前景：技术概述及临床应用系统评价。《Int J Hyperthermia.》2025;42(1):2539986. https://doi.org/10.1080/02656736.2025.2539986.
- 对应用TUS进行临床研究（包括10项人类研究）的系统评价，涵盖抑郁、焦虑、精神分裂症和物质使用障碍。《Nat Commun.》2025;16(1):10192. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65080-9.
- TUS针对NACC改变了奖励信号和奖励学习行为的大脑功能磁共振成像（BOLD）反应（26名健康人类参与者）。