综述：环境暴露与神经发育障碍儿童的神经影像学研究：一项综述性研究

《Current Environmental Health Reports》：Environmental Exposures and Neuroimaging in Children with Neurodevelopmental Disorders: A Scoping Review

　　**摘要**
**综述目的**
神经发育障碍（NDDs），如自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷/多动障碍（ADHD），已被证实与环境暴露有关，但其潜在的神经生物学机制仍不甚明了。磁共振成像（MRI）为研究环境中的神经毒素如何影响大脑发育提供了重要的体内工具。本综述综合了目前关于空气污染、金属、环境烟草烟雾以及内分泌干扰化学物质（EDCs）与NDDs儿童神经影像学结果之间关联的证据。

**最新发现**
我们共发现了14项研究，探讨了环境暴露与NDDs儿童MRI结果之间的关联。空气污染暴露与尾状核和胼胝体体积减小有关；金属暴露与皮层厚度和功能连接性的变化相关，这些变化因金属种类和诊断类型而异；烟草烟雾暴露与小脑和前额叶皮层体积减小以及白质和神经网络紊乱有关；EDCs与皮层变薄和任务相关的大脑活动改变相关，部分研究还报告了其与ADHD儿童症状严重程度之间的关联。

**总结**
总体而言，现有研究表明，神经毒素暴露可能会干扰NDDs儿童的大脑发育。未来的研究应优先采用纵向、跨诊断设计，包括重复的暴露评估和多模态成像技术，以及先进的统计建模方法，以更好地理解暴露与结果之间的复杂关系。这些发现强调了公共卫生干预措施的重要性，以减少神经毒素暴露并降低潜在的神经发育风险。

**引言**
在妊娠期和早期生活中，大脑经历了一系列复杂而动态的适应性过程（如神经发生、迁移和专业化），这些过程使得少数细胞发展成为包含数十亿个神经元的高度互联的网络[1]。早期接触环境中的神经毒素会破坏这些严格调控的过程，引入微妙的干扰，使典型的发育轨迹偏离正常路径，导致神经发育异常[2,3,4]。大量证据表明，各种环境暴露会增加神经发育障碍（NDDs）的风险。最近的研究引入了磁共振成像（MRI）等技术，以更深入地理解这些效应背后的生物学机制。

**方法**
我们根据Arksey和O’Malley的五阶段框架[14]进行了综述：（1）明确研究问题；（2）使用有效的搜索策略识别相关研究；（3）筛选符合条件的研究；（4）提取和整理数据；（5）汇总和报告研究结果。我们在PubMed和Scopus两个电子数据库中进行了搜索，查找了探讨空气污染、金属、烟草烟雾和EDCs与NDDs及神经影像学结果之间关联的研究。符合条件的研究评估了从妊娠期（涵盖所有孕期）到儿童期的暴露情况，包括短期和长期或累积暴露指标。为确保全面覆盖，我们对每种暴露类型分别进行了搜索。在搜索结果中，我们使用了“发育障碍”及其变体（如“ASD”和“ADHD”）与神经影像学相关关键词（如“neuroimaging”和“MRI”）。空气污染和烟草烟雾的搜索分别于2024年11月13日进行；EDCs（如邻苯二甲酸酯、全氟和多氟烷基物质（PFAS）及多氯联苯（PCBs）的搜索分别于2024年11月20日和21日进行；个别金属（如铅、锰、铜和锌）的搜索则于2025年1月16日进行。所有搜索均限于截至搜索日期为止以英文发表的文章。研究发表年份范围为：空气污染、农药和烟草烟雾为2001年至2024年；个别金属为2001年至2025年。

**研究筛选与选择**
我们根据PICO框架（人群、干预措施、比较组和结果）制定了搜索策略。只有那些研究了一种环境暴露类型、调查了神经发育障碍并使用了基于MRI的神经影像学测量的实证同行评审文章才被纳入。每个暴露类型都有定制的搜索语法，例如：（“[神经发育障碍]”[MeSH术语] 或 (“神经发育“[所有字段] AND “障碍“[所有字段]）或 (“神经发育障碍“[所有字段]) AND (“[环境暴露]“[MeSH术语]）。符合条件的研究包括患有神经发育障碍的儿童样本和神经典型对照组。被排除的文章包括非实证性的理论或概念性论文、非英文撰写的文章，以及基于非人类研究的研究。在Covidence平台上对文章进行了筛选和审查，以确保没有遗漏或错误排除。

**搜索结果总结**
两个数据库的搜索共得到876篇文章，去除重复项后剩余520篇用于进一步筛选。通过标题和摘要筛选，排除了452篇文章，最终有56篇进入全文审查。排除的主要原因是文章未使用基于MRI的神经影像学方法、未研究神经发育障碍人群，或未涉及五种环境暴露类型之一。全文审查后，选出了14篇文章进行叙述性分析。被排除的文章包括协议论文、缺乏神经发育结果的文章、未包含目标神经发育障碍（ASD或ADHD）的文章、非实证性文章（如综述文章或评论文章），或研究的环境暴露类型超出关注范围（如空气污染、金属、烟草烟雾、内分泌干扰化学物质和农药）。

**表格1**
**空气污染**
两项研究探讨了空气污染暴露与NDDs儿童神经影像学结果之间的关联[1, 2]。这两项研究均分析了空气污染、大脑结构变化与ADHD症状之间的关系。Martamais等人（2017[16]）在西班牙巴塞罗那的39所学校中，调查了多环芳烃（PAHs）暴露与242名学龄儿童（8–12岁，49%为女性）的神经影像学结果之间的关联。研究人员从参与者的学校收集室内和室外颗粒物（PM2.5）样本，并通过气相色谱-质谱法分析PAHs含量。通过平均两次每周的PAHs测量值（benzo[a]pyrene (BAP)、benz[a]anthracene (BAAN)、chrysene (CHRYS)、benzo[b + j + k]fluoranthene (BFL)、benzo[e]pyrene (BEP)、indeno[1,2,3-c, d) pyrene (IP) 和 benzo[g, h, i]perylene (BGP)）来估计暴露水平。样本在同一教室（室内）和学校庭院（室外）分别于两个时间点（2012年1月至6月；2012年9月至2013年2月）收集。在PAHs测量一年后，获取了大脑结构数据（如基底节体积）和ADHD症状数据（如注意力不集中、多动、注意力分散），并分析了它们之间的关联。研究发现室内和室外BAP水平与尾状核体积减小之间存在显著关联；尽管统计上不显著，但这些发现可能对减少人为空气污染物对儿童神经发育的负面影响具有重要意义。尽管这两种关联都没有在FDR校正后仍然成立，但趋势表明PM2.5暴露会减少脑容量（CC volume）。两项研究的结果均表明，产前和/或同时期的空气污染暴露可能与神经发育障碍（NDDs）相关的结构性大脑变化有关，尤其是注意力缺陷多动障碍（ADHD）。然而，由于研究数量较少，以及不同研究中污染物类型和暴露时间的差异，需要进一步验证这些发现。

**金属**
三项研究调查了金属暴露与神经发育障碍儿童神经影像学结果之间的关联（表1）。所有三项研究都发现了金属暴露与大脑结构或功能之间的关系。具体结果因疾病类型和所检测的金属种类而异。潜在的暴露来源包括环境释放（如空气污染和工业排放）和饮食摄入，但相关研究中并未详细报告具体来源。

Kim等人（2018年）[18] 在一项病例对照研究中，调查了研究入组时（与MRI检查同时进行）全血铅浓度与多巴胺受体D2基因（DRD2）之间的交互作用，以及这种交互作用与ADHD症状的关系。研究对象为341名儿童（平均年龄9.8岁，37%为女性；ADHD患者n=246，健康对照组n=95）。通过结构MRI评估了前额叶10个感兴趣区域（ROIs）的皮质厚度。研究发现，在ADHD组中，铅暴露与DRD2基因与上额回和中额回的皮质厚度之间存在显著交互作用，而在健康对照组中未发现此类交互作用。作者还观察到，在ADHD组中，右侧上额回的皮质厚度与注意力不集中得分呈负相关。

Curtin等人（2023年）[19] 使用静息态功能MRI，研究了研究入组时采集的头发样本中的金属浓度（反映了样本采集前几个月的暴露情况）与124名儿童（平均年龄15.3岁，43%为女性；自闭症谱系障碍（ASD）患者n=30，对照组n=94）默认模式网络（DMN）内的功能连接性之间的关联。通过激光烧蚀-电感耦合等离子体质谱法（LA-ICP-MS）分析了头发样本中的15种金属浓度。研究发现，ASD患者在元素代谢和DMN连接性方面表现出与对照组不同的模式。锌（Zn）、镁（Mg）、钙（Ca）和钾（K）的较高浓度与DMN功能连接的改变显著相关。

Mlinari?等人（2024年）[20] 在一项病例对照研究中调查了194名儿童（ASD患者n=107；高功能ASD患者n=38；12岁；健康对照组n=49；平均年龄9.1岁）中的23种微量金属。研究入组时采集的尿样通过电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）分析了金属浓度，反映了短期内的同时期暴露情况（详见表1中的金属列表）。通过结构脑成像和计算机断层扫描（CT）评估了脑室体积和颅内液体空间。皮尔逊相关性分析显示，ASD儿童的钒（V）、铷（Rb）、铊（Tl）和银（Ag）浓度显著高于高功能ASD儿童。这些升高的金属水平也与ASD组的脑室体积增加相关。临床缺陷的严重程度通常与脑MRI指标无关，镁除外。

**烟草烟雾**
六项研究调查了烟草暴露与神经发育障碍儿童和青少年神经影像学结果之间的关联（表1）。

Qui等人（2024年）[21] 在Autism Brain Imaging Data Exchange II (ABIDE II) [22] 和ADHD-200 [23] 项目数据集中，研究了儿童和青少年的烟草相关结构和静息态功能MRI模式与ADHD症状之间的关联。该研究旨在识别与烟草使用相关的大脑网络及其与NDD症状的关联。作者发现，烟草使用与默认模式网络（DMN）和前额-边缘网络（FLN）的改变有关。在ASD患者（n=421；平均年龄13.5岁±5.5岁）中，这些神经变化与症状严重程度的增加相关，表明烟草使用可能加剧ASD相关症状。在ADHD患者（n=346；平均年龄11.5岁±2.9岁）中，烟草使用与岛叶、纹状体、杏仁核、海马体及梭状回的灰质体积减少相关。这些脑区的体积减少与较差的言语认知能力相关。总体而言，研究结果表明，主动吸烟可能导致关键大脑网络的非典型连接性和结构差异，进而可能与NDD症状的加重有关。

Fotopoulos等人（2024年）[24] 研究了孕妇吸烟（MSDP）与蒙特利尔6-12岁ADHD诊断儿童的T1和T2加权结构MRI图像中的皮质厚度和表面积测量结果之间的关联。MSDP通过母亲自我报告问卷或基于先前与产前吸烟相关的差异甲基化位点的基因组范围DNA甲基化衍生吸烟暴露签名进行评估。具有MSDP表观遗传标记的儿童在右眶额皮质、中颞皮质和海马旁回的表面积减少，这些区域对注意力调节、冲动性和ADHD至关重要。仅通过母亲回忆测量时，未发现暴露于产前吸烟的儿童与未暴露儿童在脑结构上存在差异。

De Zeeuw等人（2012年）[25] 使用T1加权结构MRI扫描，研究了产前接触香烟的青少年（n=32；平均年龄11岁±2岁）和正常发育青少年（n=26；平均年龄10.5岁±2岁）的烟草暴露与总脑体积及特定ROI之间的关联。产前烟草暴露通过母亲在孩子进行MRI时的自我报告问卷进行评估。产前接触香烟的ADHD青少年具有最小的全球脑体积，其中小脑的体积减少尤为显著。

Van Ewijk等人（2015年）[26] 使用荷兰纵向Neuro-IMAGE研究的数据，研究了113名ADHD患者（n=113；平均年龄17.8岁）和73名健康对照组（n=50；50.5%为ADHD）的自我报告主动吸烟行为与白质微结构（通过扩散张量成像DTI评估）之间的关联。参与者被分为非吸烟者（n=95，50.5%为ADHD）、不规律吸烟者（n=41，58.5%为ADHD）和规律吸烟者（n=50，82.5%为ADHD）。吸烟与胼胝体及基底节周围白质束的分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD）降低相关。这些区域中的一些与ADHD组与对照组相比分数各向异性改变的区域重叠，但方向相反。研究发现，吸烟和ADHD对白质微结构有独立的影响，可能是通过不同的神经生物学机制实现的。

Akkermans等人（2017年）[27] 分析了美国和欧盟的数据，研究了成年早期吸烟对ADHD诊断个体的影响（n=89）。与其他在单一时间点测量烟雾暴露的研究不同，本研究采用了双时间点方法。参与者使用自我报告量表报告了过去六个月的烟草使用频率和发病年龄。在每个时间点都进行了结构MRI扫描（平均滞后时间=3.4年）。在两个时间点都完成了ADHD症状和诊断的评估。吸烟者的前额皮质比非吸烟者薄2.6%，这一差异无法用ADHD或其他混杂因素解释，表明吸烟和ADHD可能有不同的神经生物学机制。在两个时间点之间开始规律吸烟的吸烟者表现出更明显的皮质变薄。由于采用了纵向设计，作者能够确定结果的方向性，表明较薄的皮质可能是规律吸烟的结果，而不是先决因素。研究还发现，吸烟者表现出更多的ADHD症状，尽管吸烟似乎不影响ADHD症状的发展和进展。

Greenwood等人（2024年）[28] 进行了一项前瞻性纵向出生队列研究，调查了产前和产后烟雾暴露。该研究评估了32对母亲和孩子的注意力问题和ADHD风险，孩子的年龄在7至9岁之间（56.3%为女性）。为了捕捉产前烟雾暴露，测量了孕晚期母亲的尿样和孩子3岁时的尿样中的可替宁含量。在孩子完成Simon空间不兼容任务时进行了结构和功能MRI扫描。测量了扣带回-眼眶区（CO）和前额-顶叶控制网络的全球效率。产前二手烟暴露与CO网络效率的改变和下游注意力问题的风险增加相关，而产后母亲的压力是这种神经毒性关联的显著调节因素。

**内分泌干扰化学物质（邻苯二甲酸酯、多氯联苯和PBDEs）**
两项研究调查了内分泌干扰化学物质暴露与神经发育障碍儿童神经影像学结果之间的关联（表1）。

Park等人（2015年）[29] 调查了韩国首尔国立大学医院招募的儿童中尿液中同时期邻苯二甲酸酯暴露与ADHD诊断和症状严重程度之间的关联。患有ADHD的男性（n=180）的di(2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯（DEHP）代谢物浓度显著高于未患ADHD的男性。di-n-butyl邻苯二甲酸酯（DBP）代谢物浓度在组合型或多动-冲动型ADHD亚型的儿童中显著更高，并且与外化症状的严重程度呈正相关。研究结果表明，邻苯二甲酸酯可能对ADHD儿童的区域皮质成熟产生负面影响。神经影像学结果显示，DEHP代谢物浓度与右侧中额回和上颞回的皮质厚度呈负相关，表明邻苯二甲酸酯暴露可能干扰大脑发育。

Sussman等人（2022年）[30] 调查了母亲血液中测量的多氯联苯（PCBs）和多溴联苯醚（PBDEs）暴露与抑制控制表现、抑制控制神经相关性及ADHD相关症状（n=46，29名男性，平均年龄=10岁）之间的关联。结果显示，较高的暴露剂量与准确性降低、漂移率增加以及任务相关的大脑活动增加和ADHD症状加剧相关，支持产前暴露于PCBs和PBDEs是ADHD表型的可改变风险因素的可能性。

**讨论**
本综述综合了当前关于环境暴露（空气污染、金属、烟草烟雾和某些内分泌干扰化学物质（EDCs）与ADHD和ASD儿童神经影像学结果之间关系的证据。虽然先前的研究提供了环境暴露影响正常发育人群神经发育的共识证据，但相对较少的人类研究结合了磁共振成像（MRI）来阐明暴露与NDD诊断背景下神经结果之间的机制联系。回顾的研究表明，环境神经毒素暴露与可能导致NDD相关表型的结构和功能大脑变化有关。研究设计、暴露评估（例如基于血液、尿液或牙齿的生物标志物；地理空间或建模估计的空气污染；以及基于问卷的吸烟或化学暴露测量）和神经影像学方法的差异给得出明确结论带来了挑战，同时也为未来研究提供了机会。

尽管研究数量较少、检测的化学物质类别不同以及暴露剂量和时间的变异性较大，但在各项研究中仍出现了一些普遍一致的模式。在有限的文献中，空气污染暴露与参与注意力调节和认知功能的大脑区域（包括尾状核和胼胝体）的体积减少相关。金属暴露与皮质厚度改变和功能连接性紊乱有关，具体结果因疾病类型和检测的金属种类而异。烟草烟雾暴露始终与多个脑区的体积减少相关，特别是在小脑、前额皮质和边缘结构中，以及白质微结构的改变。EDCs与皮质变薄和任务相关的大脑活动减少相关，一些研究还表明其与ADHD症状有关。

这些发现突出了环境暴露与神经发育改变之间的潜在机制，以及一些重要的方法学考虑和潜在的偏差来源。鉴于环境暴露的复杂性以及完全考虑社会经济、行为和共暴露因素的挑战，混杂因素仍然是一个问题。选择偏差可能会影响研究结果，因为许多研究依赖于基于诊所或便利性的样本，这些样本可能无法代表更广泛的NDD儿童群体。测量误差是另一个需要考虑的重要因素，无论是对于暴露评估还是神经影像学结果而言，这些结果可能会因扫描仪、处理流程和分析方法的不同而有所差异。此外，横断面或病例对照设计限制了因果推断，并增加了逆向因果关系的可能性。研究设计和暴露评估方法差异很大，使得跨研究进行直接比较变得具有挑战性。暴露评估方法包括问卷调查（例如，自我报告和母亲报告）、生物监测（例如，血液、尿液或头发样本）以及环境估算（例如，空气污染模型），每种方法的具体程度各不相同。大多数研究通过同时评估或在妊娠期间或各孕期平均浓度来估算暴露量，这可能会忽略暴露-反应关系的时间变化。神经发育具有高度动态性，不同的环境暴露在特定的发育窗口期可能会产生更强的影响。未来的研究应该整合妊娠期和幼儿期的重复暴露评估，并优先采用统一的暴露评估方法，以识别易感的关键时期。其次，样本量较小的情况很常见，有些研究的参与者少于50人。有限的统计功效降低了检测微妙但有意义关联的能力，并增加了假阳性结果的风险。这在神经影像学研究中尤为明显，因为个体间的差异较大，且研究结果可能受到异常值的影响。需要更大规模、统计功效更高的研究来加强证据基础，并允许进行更稳健的亚组分析，包括按性别分层的效果分析。第三，神经影像学指标的异质性使得跨研究比较变得复杂。尽管大多数研究使用了基于MRI的技术，但数据处理流程、成像参数和统计方法的差异可能导致结果的不一致性。标准化成像协议和跨研究组的协调努力可能会提高结果的可重复性和可比性。最后，传统的统计方法可能不适合将时间分辨的暴露数据（例如，污染物或金属的周变化）与高维MRI指标联系起来。开发先进的、数据驱动的统计混合模型和机器学习方法可以提高我们识别大脑中复杂的多污染物效应的能力。

基于这些发现，未来的研究应该利用黄金标准的神经影像学技术和新颖的统计方法，以深入理解暴露与神经发育之间的关系。尽管有强有力的证据表明环境暴露会影响大脑发育，但神经影像学在这方面的应用仍然不足。结合多模态神经影像学技术可以提供对暴露相关大脑变化的更全面理解。鉴于许多神经发育过程在胎儿期和出生后早期表现出最大生长率，并在儿童晚期和青春期达到高峰（Bethlehem等人，2022年），在发育过程中进行重复的神经影像学扫描可以进一步描述暴露相关的大脑变化是如何出现和演变的。此外，将时间分辨的暴露数据与高维神经影像学结果相结合需要开发先进的统计模型，包括能够捕捉相关暴露（如空气污染、金属、烟草烟雾和内分泌干扰化学物质以及复杂的暴露混合物）的时间变化效应的机器学习方法和滞后混合建模方法。研究易感的关键时期至关重要，因为环境暴露的影响可能因发育阶段而异。在整个妊娠期和儿童期进行更精细的暴露评估有助于确定在特定时间点（如妊娠早期、妊娠晚期或儿童早期）的暴露是否对大脑发育产生不同的影响，这与“健康与疾病的发育起源”（DoHaD）假说一致，该假说认为在易感的关键窗口期发生的暴露会对生物结构和功能产生质的不同且持久的影响。未来研究的另一个关键方向是从分类性的神经发育障碍（NDD）诊断（如自闭症谱系障碍ASD和注意力缺陷多动障碍ADHD）转向跨诊断和维度方法，这些方法可以评估认知、行为和神经功能，从而捕捉更广泛的神经发育变异。最后，提高研究的可重复性和普遍性至关重要，因为更大的样本量将提高研究结果的可靠性。

**结论**
本综述强调了越来越多的证据表明，某些环境暴露（如空气污染物、金属、烟草烟雾和内分泌干扰化学物质）与患有NDD的儿童的大脑结构和功能变化有关。虽然研究结果表明这些暴露可能对神经发育产生不利影响，但我们对这些关系的理解仍存在显著差距。未来的研究应优先考虑大规模的纵向研究，理想情况下应包括数百到数千名参与者，并结合先进的暴露评估、神经影像学和统计方法，以理清环境因素与神经发育之间的复杂相互作用。鉴于环境相关风险因素的可改变性，继续开展公共卫生工作以减少环境神经毒素暴露是必要的。

**关键参考文献**
Mortamais M, Pujol J, van Drooge BL, Macià D, Martínez-Vilavella G, Reynes C, 等. 多环芳烃暴露对小学生基底节和注意力缺陷多动障碍症状的影响。《国际环境杂志》2017;105:12–9。
○ 该研究将室内和室外多环芳烃暴露与尾状核体积减少联系起来，尾状核是参与注意力调节的大脑区域。
Kim JI, Kim J-W, Lee J-M, Yun HJ, Sohn C-H, Shin M-S, 等. DRD2基因与铅暴露对青少年注意力缺陷/多动障碍患者前额叶皮层厚度的相互作用。《神经心理药理学与生物精神病学进展》2018;82:169–76。
○ 研究发现铅暴露与DRD2基因之间存在基因-环境相互作用，影响ADHD儿童的额叶皮层厚度。
Curtin P, Neufeld J, Curtin A, Austin C, Isaksson J, Remnelius KL, 等. 元素代谢动态与自闭症患者默认模式网络功能连接性的关联。《临床医学杂志》2023;12:1022。
○ 该研究发现了金属代谢改变与ASD儿童功能大脑网络紊乱之间的联系。
Fotopoulos NH, Chaumette B, Devenyi GA, Karama S, Chakravarty M, Labbe A, 等. 孕期母亲吸烟与注意力缺陷/多动障碍儿童的大脑皮层结构的关系。《精神病学研究》2024;334:115791。
○ 在产前接触烟草的儿童中观察到与ADHD症状相关的大脑区域皮层表面积减少。
Park S, Lee J-M, Kim J-W, Cheong JH, Yun HJ, Hong Y-C, 等. 酞酸盐与注意力缺陷多动障碍儿童外化行为和皮层厚度之间的关联。《心理医学》2015;45:1601–12。
○ 神经影像学结果显示较高的酞酸盐暴露可能干扰ADHD儿童的大脑成熟。
Sussman TJ, Baker BH, Wakhloo AJ, Gillet V, Abdelouahab N, Whittingstall K, 等. 持久性有机污染物与注意力缺陷多动障碍表型之间的关系：来自加拿大母婴对社区样本的任务基神经活动研究的证据。《环境研究》2022;206:112593。
○ 研究发现产前接触多氯联苯（PCBs）和多溴联苯醚（PBDEs）与任务相关的大脑活动改变及ADHD症状增加有关。