综述：微量营养素作为内分泌干扰化学物质健康影响的缓解因素：一项范围综述及流行病学研究框架

《Current Environmental Health Reports》：Micronutrients as Mitigators of Endocrine Disrupting Chemical Health Effects: A Scoping Review and Framework for Epidemiologic Studies

　　摘要
**审查目的**
接触内分泌干扰化学物质（EDCs）与多种不良健康结果有关。然而，由于这些化学物质的广泛使用及其在环境中的持久性，限制接触EDCs仍然是一个重大挑战。充足的微量营养素水平有助于维持最佳健康状态，并可能为减轻EDCs的不良健康影响提供可行的策略。本综述旨在总结关于微量营养素作为潜在EDCs相关健康结果缓解因素的流行病学证据，以指导未来的研究和方法论。

**最新发现**
我们确定了71项流行病学研究，这些研究评估了微量营养素在缓解EDCs与健康结果关系中的作用，主要关注妊娠期间的暴露（n=34）。大多数研究考察了邻苯二甲酸盐和/或环境酚类（n=25）、全氟和多氟烷基物质（n=15）、多环芳烃（n=10）以及自我报告的农药暴露（n=6）。大多数研究表明，某些微量营养素的水平较高可以减弱EDCs与某些健康结果之间的不良关联，特别是碘（甲状腺激素）、叶酸（生育能力、出生结果、神经发育）、维生素D（肺功能、神经发育）和抗氧化剂（出生结果、衰老、代谢健康）。然而，纳入的研究评估了多种微量营养素、EDCs和健康结果，各研究之间的重叠程度有限。

**总结**
本综述发现，只有少数主题有足够的证据支持进行专门的系统评价，这表明需要进一步的前瞻性研究，特别是在高风险人群和非妊娠期的敏感时期。未来的流行病学研究应考虑食物中EDCs和微量营养素的共存情况，并采用多种方法来评估微量营养素。此外，为了加强因果推断，未来的研究应仔细考虑潜在的混杂因素、中介作用、效应测量修饰和/或统计交互作用。

**引言**
内分泌干扰化学物质（EDCs）是能够干扰激素作用任何方面的环境污染物[1]。数百种污染物具有内分泌干扰特性（例如增塑剂、防腐剂、阻燃剂、农药），它们对人类健康的影响涉及多个器官系统（例如代谢紊乱、生殖健康、癌症、甲状腺功能障碍、神经发育结果），并且取决于暴露剂量、持续时间和敏感时期的暴露时间[2]。许多EDCs的作用机制包括与核受体或类固醇激素（例如雌激素）受体途径的相互作用，以及线粒体功能障碍、氧化应激、DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA表达[2]。

EDCs的暴露可以通过皮肤吸收、吸入和摄入发生[2]——食物可能在加工过程中、包装过程中受到污染，或者从环境中积累/吸收。一些化学物质（例如PFAS和持久性有机污染物）具有抗降解性，在暴露停止后仍会在环境和人体中长期存在，NHANES中的所有个体都检测到这些化学物质的血液水平[3, 4]。其他化学物质（例如邻苯二甲酸盐和酚类）的半衰期较短（<48小时），虽然它们会通过尿液迅速排出，但在美国和其他国家的个体中频繁检测到这些非持久性污染物，表明存在持续暴露[5, 6]。鉴于EDCs在环境和消费品中的普遍存在、将研究结果转化为政策的困难以及用可能更有害的替代品替换这些化学物质的挑战[7, 8]，减少EDCs的暴露具有挑战性。因此，识别可以减轻EDCs不良影响的可调节因素可能代表减少EDCs相关健康风险的策略。此外，这些因素可能有助于识别特别容易受到EDCs暴露影响的亚群体，并可能从有针对性的公共卫生干预中获益最多。识别易感人群还有助于更准确地估计EDCs与健康结果之间的关联，因为这些关联的效应量通常较小。

**微量营养素作为EDCs健康影响的潜在缓解因素**
高质量、富含营养的饮食与降低多种不良健康结果的风险相关，包括心血管疾病、2型糖尿病和癌症[9]。微量营养素与宏量营养素（碳水化合物、蛋白质和脂肪）以及食物基质效应（即整个食物的化学和结构成分及其分子相互作用）一起[10]，共同促进了高质量饮食的许多健康促进作用[11, 12]。微量营养素包括维生素（例如维生素A、维生素D、B族维生素如叶酸）和矿物质（例如铁、钙、碘），在饮食中只需少量即可。在适当的摄入范围内，微量营养素支持正常的细胞功能；而摄入不足或过量都会导致不良健康结果[13, 14, 15]。重要的是，实验动物研究表明，充足的必需维生素和矿物质摄入可能通过对抗/抵消与氧化应激/抗氧化途径[16, 17]、内分泌途径[18]或DNA甲基化[19]相关的EDCs作用来减轻不良健康影响。此外，EDCs可能会增加对微量营养素的生理需求，这表明微量营养素干预可以直接抵消EDCs对微量营养素状态及其后续健康影响的作用。例如，在流行病学研究中，几种污染物与维生素D[20, 21, 22, 23]和叶酸[23, 24, 25, 26]浓度降低有关。为此，一些先前的综述探讨了饮食在EDCs与健康结果关系中的作用。最近的一项综述研究了抗氧化维生素在流行病学和动物研究中作为邻苯二甲酸盐暴露健康影响缓解因素的作用[27]。另一项半结构化综述研究了包括微量营养素补充在内的营养干预措施，以减轻EDCs对生殖和妊娠结果的影响[28]。还有其他针对特定EDCs、微量营养素和/或在人类和/或动物中的结果的生物学机制的狭窄范围的综述[29, 30, 31, 32, 33]。虽然这些先前的综述总结了微量营养素-EDCs相互作用背后的潜在机制，但当前的综述还关注了对旨在评估微量营养素作为EDCs-健康关系缓解因素的流行病学研究结果进行建模和解释的关键方法学考虑。

**流行病学研究中评估微量营养素缓解EDCs-健康关系的统计考虑**
在本综述的背景下，我们将“缓解”定义为微量营养素影响EDCs与健康结果之间关联的强度或方向的可能性，或解释部分关联。例如，较低的微量营养素水平可能会加剧不良关联，而较高的微量营养素水平可能会减弱关联。在流行病学研究中，这种缓解概念可以通过效应测量修饰（EMM）或统计交互作用来考察；在某些情况下，如果微量营养素位于因果途径上，也可以通过中介作用来考察。这些概念在表1中进行了描述。这些概念与加性或乘性效应不同，在加性效应中，EDCs和微量营养素对结果的联合效应仅仅是独立效应的总和或乘积，没有交互作用（例如，EDCs混合物对结果的累积效应[34]），这并不直接提供关于缓解的信息。EMM和统计交互作用是相似但不同的概念。EMM表明，EDCs与结果之间的关联随微量营养素水平的变化而变化，其中一种暴露被视为主要因素。例如，当微量营养素水平较高时，EDCs与健康结果之间的关联效应估计值较小或为零。另一方面，统计交互作用表明EDCs和微量营养素之间存在联合（即协同或拮抗）关联，同时考虑了两种暴露[35, 36]。交互效应表示偏离加性或乘性效应，其中联合效应大于（协同）或小于（拮抗）独立效应的总和或乘积。例如，当EDCs和微量营养素高水平同时存在时，与仅暴露于EDCs相比，其关联效应估计值较小或为零（即拮抗作用）。重要的是，将效应描述为交互作用取决于分析的尺度（加性 vs. 乘性），这将在后面详细讨论。统计交互作用并不一定意味着生物学上的交互作用（即EDCs和微量营养素之间的潜在物理机制），这在流行病学研究的背景下无法直接确定[37]。最后，中介作用表明EDCs与健康结果之间的关联效应可以完全或部分由微量营养素状态解释。例如，如果EDCs对健康结果的间接效应估计值通过微量营养素状态的变化来解释，则表明存在中介作用。中介作用可以通过EMM或统计交互作用发生；如果中介作用存在于EMM或统计交互作用之外，但未准确建模，则在考虑微量营养素水平的情况下（例如通过调整、限制、分层）可能导致效应估计有偏差[38]。

**表1 相关于缓解的效应总结**
交互作用的统计建模方法通常在回归模型中使用乘积项（即EDCs x 微量营养素）。对于EMM，研究可以使用乘积项和/或分层（即按微量营养素水平分别建模EDCs-结果关系），有时会伴随异质性的统计检验（例如双样本Z检验）[39, 40]。当混杂因素-结果关联也随修饰因素的水平变化时，分层可以提供无偏估计，在这种情况下，可能比仅使用一个乘积项的模型更好地捕捉EMM[39]。例如，吸烟与健康结果之间的关联可能因微量营养素摄入水平的不同而不同；按微量营养素摄入分层可以同时捕捉EDCs-结果和吸烟-结果的异质性，而仅使用乘积项的模型只能捕捉EDCs-结果的异质性，导致估计有偏差[39]。中介作用的建模方法包括传统方法和因果中介方法。传统方法使用回归系数将暴露-结果关联分解为直接效应和间接效应，而因果中介方法则在一个反事实框架内定义自然直接效应和间接效应，并可以纳入暴露-中介交互作用[41, 42, 43]。

**解释基于微量营养素状态的EMM**
解释基于微量营养状态的EMM只需考虑EDCs-结果关联的混杂因素，而解释因果统计交互作用（例如同时影响EDCs和微量营养素状态）和因果中介作用还需要考虑微量营养素-结果关联的混杂因素[35, 36, 42]。EMM、统计交互作用和中介作用在结果解释上的差异对公共卫生具有重要意义。EMM最适合识别易受EDCs暴露影响的群体（例如微量营养素水平较低的群体）。另一方面，统计交互作用可以提供联合高风险特征，最适合指导针对微量营养素和EDCs的潜在干预措施。最后，中介作用最适合指导针对EDCs-结果途径的潜在微量营养素干预措施[35, 36]。尽管这些解释并不互相排斥，但某些缓解方法具有不同的含义。例如，EMM关注与EDCs暴露相关的混杂因素选择，而不是微量营养素修饰因素。因此，例如，尽管较低的维生素D水平可能会加剧EDCs与健康结果之间的关联，但如果微量营养素状态受到其他饮食或生活方式因素的混杂，那么干预维生素D可能不会减弱这种关联。相反，这个例子中的EMM表明，在维生素D水平较低的群体中，减少EDCs的策略可能会比在维生素D水平较高的群体中更显著地改善健康。然而，如果上述例子在统计交互框架中考虑了维生素D状态和内分泌干扰物（EDCs）的混杂因素，而不是使用效应修正模型（EMM），那么统计交互的存在意味着同时干预这两种暴露因素将比单独干预任何一种更能改善健康状况。在中介作用的情况下，考虑到维生素D状态和EDCs的混杂因素后，如果较低的维生素D状态解释了EDCs与健康结果之间关联的一部分，那么通过增加维生素D来干预可以破坏这一机制途径，从而减轻不良健康结果。重要的是，EMM或统计交互的存在或方向取决于在建模二元或分类结果时使用的尺度（即乘法尺度[风险比]与加法尺度[风险差异] [35, 37]。如果两种暴露都与结果相关，那么在一种尺度上没有交互作用意味着在另一种尺度上存在交互作用 [37]。尽管在流行病学研究中最常报告的是乘法尺度，但加法尺度被认为对指导公共卫生建议更为相关，并且使用诸如由于交互作用而产生的相对超额风险等指标来确定 [37]。如果高微量营养素摄入组与低微量营养素摄入组的基线风险不同，使用基线风险作为分母计算的风险比可能会扭曲受EDCs暴露影响最大的组。例如，微量营养素状态较低的个体患某种疾病的基础风险可能比微量营养素状态较高的个体高（每100人中有15例 vs 每100人中有5例）。如果在乘法尺度上，较高的EDCs暴露使疾病风险增加了15%，而在加法尺度上则增加了25%，那么这将分别导致每100人中有2.25例和1.25例额外病例。乘法尺度的结果表明EDCs在高微量营养素状态组中有更大的相对影响，而加法尺度的结果则表明在低微量营养素状态组中有更大的绝对负担。从公共卫生的角度来看，优先减少微量营养素状态个体的EDCs暴露将避免最多的疾病病例。

在上述关于微量营养素缓解EDCs与健康关系方法的背景下，由于微量营养素和EDCs的常见来源以及它们在吸收、排泄和/或代谢途径上的重叠 [23, 44,45,46]，会出现额外的复杂性。首先，由于共同的饮食来源（例如，鱼中的维生素D和PFAS）、不同的饮食来源（例如，富含微量营养素的加工食品中含有高水平的邻苯二甲酸酯）[47,48,49]，或者疾病或代谢状态改变了EDCs和微量营养素的吸收或代谢，微量营养素和EDCs之间可能存在正相关或负相关。在高相关性（无论是正相关还是负相关）的情况下，在评估产品项的模型中同时包括微量营养素和EDCs会增加多重共线性和模型不收敛的风险 [50]。其次，EDCs和微量营养素可能与健康结果的非单调相关；例如，BPA在低水平时可能比高水平时更有害 [2]，并且已经为几种微量营养素制定了可容忍的摄入上限 [13]。如果不仔细考虑在暴露和缓解因素的多个层面上的缓解措施，产品项可能会导致虚假结果，或者可能无法捕捉到微量营养素的缓解作用 [50]。这些和其他因素可能需要使用边际结构模型 [51]、中介/交互分解方法 [52] 或混合方法等统计方法来考虑同时发生和共线的暴露 [53,54,55,56]。

鉴于微量营养素状态有可能缓解EDCs与人类健康结果之间的关系——以及在流行病学研究中解决这些问题的明显方法学挑战——我们进行了一个范围审查，以总结关于微量营养素作为潜在EDCs相关健康效应缓解因素的流行病学证据的广度。作为范围审查的一部分，我们还总结了先前研究中应用的方法学方法。然后，我们概述了研究空白，并提供了方法学指导，以支持未来的研究和发展公共卫生政策。

这项范围审查使用了Levac等人（2010年）[57]提出的框架，并遵循了系统评价和荟萃分析扩展的优先报告项目（PRISMA-ScR）[58]。我们没有为这项审查注册协议。我们使用PubMed中的搜索策略（补充表1）识别研究，并审查了相关文章的参考文献。我们在Covidence（covidence.org）中使用标准化表格重复审查了文章并提取数据。提取的数据包括评估EDCs、微量营养素、结果和缓解措施（即EMM、交互作用、中介作用）的方法，以及统计方法（例如分层、产品项）。任何评估EDCs、微量营养素和健康相关结果的流行病学研究都被包括在内，前提是该研究评估了微量营养素作为EMM、统计交互作用或中介作用的一部分。由于这一领域的文献非常丰富 [59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71]，重金属和空气污染物不在本审查的范围内。多环芳烃（PAH）是常见的空气污染物，也可以通过食物摄入；我们排除了研究PAH作为空气污染的研究（例如，通过个人空气监测器，在电子废物处理场所），并包括了评估食物中PAH暴露的研究，或者如果测量了尿液中的PAH代谢物。研究结果以叙述形式和表格形式呈现。

**包括的研究概述**
筛选结果如图1所示。在筛选的3,034篇摘要中，我们阅读了162篇的全文，并纳入了71篇研究。结果概述见表2，纳入研究的详细方法和结果见补充表2及以下内容。

**图1**
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。

**PRISMA流程图**
**表2 包括的研究概述**
**全尺寸表格**

**研究设计、设置、人群**
大多数研究是前瞻性的（n=34）或横断面的（n=33），其次是两项病例对照设计和两项在随机对照试验中进行的研究。大多数研究在美国（n=35）或中国（n=16）进行，其他研究在加拿大（n=5）、墨西哥（n=2）、欧洲国家（n=9）或其他亚洲国家（n=4）进行。几乎一半的研究评估了妊娠期间的暴露（n=34/71），几乎所有的队列研究都是在妊娠期间进行的（n=28/34）。研究包括了广泛的年龄范围，包括儿童和/或青少年（8-19岁；n=7）、成人（n=29）、成人和儿童（n=7）、老年人（n=1）以及母婴对（n=27），儿童的年龄从新生儿到9岁不等。其中一些研究专注于特定人群，包括一项针对患有哮喘的儿童和青少年的研究，一项针对母子双胞胎的研究，两项针对因纽特人的研究，一项针对接受IVF治疗的女性的研究，十项针对孕妇的研究，以及四项针对职业暴露人群的研究，其中包括三项针对男性农药施用者的研究和一项针对计划怀孕的女性纺织工人的研究。

**暴露评估：内分泌干扰化学物质**
大多数研究关注一类EDCs，通过在生物样本（尿液、血浆/血清）中测量或通过问卷调查来评估。最常研究的EDCs包括PFAS（n=13）、PAH（n=10；以苯并[a]芘（B(a)P）-DNA加合物、尿液代谢物或B(a)P摄入量）、邻苯二甲酸酯（n=10）、环境酚类（n=6）、邻苯二甲酸酯和酚类（n=6），以及自我报告的家庭和/或职业农药暴露（n=6）。四项研究评估了有机氯农药（OCPs），其中一项研究关注滴滴涕（DDT）；三项研究评估了多氯联苯（PCBs）和/或二噁英；两项研究分别评估了有机磷酸酯（OPEs）和高氯酸盐；还有一项研究分别评估了多溴联苯醚（PBDEs）、草甘膦、硝酸盐/亚硝酸盐、自我报告的职业暴露以及自我报告的防晒霜使用作为苯甲酮-3暴露的衡量标准。四项研究评估了多类EDCs，包括PFAS和OCPs（n=1）、邻苯二甲酸酯和酚类（n=1），以及OPEs和邻苯二甲酸酯（n=2）。共有17项研究使用混合方法评估了微量营养素的缓解作用，例如贝叶斯核机器回归（BKMR）、弹性网络、分位数g计算、加权分位数求和，要么按微量营养素水平分层（n=12），要么使用BKMR或弹性网络同时包括微量营养素和EDCs（n=5）。

**缓解因素评估：微量营养素**
纳入的研究在血清/血浆/全血（n=26）、尿液（n=11）、包含或不包含补充剂的饮食摄入（n=19）、仅补充剂（n=10），或同时考虑饮食/补充剂和血清/血浆/全血来评估多种微量营养素（n=1）或相同的微量营养素（n=2，例如血浆和饮食中的叶酸；n=1，全血和饮食中的硒）中评估了微量营养素。一项研究使用基因多态性来估计维生素D状态。大多数研究关注单一微量营养素，其中维生素D（n=16）、碘（n=14）和叶酸或叶酸（n=8）是最常评估的，其次是硒（n=3）、钙（n=2）、维生素C（n=2）、铁（n=2），以及一项研究分别关注类胡萝卜素、核黄素（维生素B2）、镁和甜菜碱/胆碱。五项研究评估了两种微量营养素（叶酸或叶酸加铁、维生素B12或维生素D；维生素C加铁；硒加铜），14项研究评估了三种或更多微量营养素，其中两项关注甲基供体（例如叶酸、B族维生素、胆碱），一项关注必需金属，三项关注抗氧化剂（维生素A、C、E、类胡萝卜素），七项评估了广泛的微量营养素。

**结果总结**
研究评估了广泛的结果，其中大多数关注甲状腺功能（n=15）和神经认知、行为和/或情绪发展（n=11），其次是肺功能（n=7）、出生结果（n=8）和生育能力（n=5）。几项研究关注代谢相关结果（n=11），包括脂肪量、血糖控制、心血管疾病、肾功能、肝功能和氧化应激。三项研究关注全血细胞计数（例如贫血/血红蛋白），两项研究分别关注骨骼健康、免疫反应和衰老，还有一项研究分别关注癌症、死亡率、睡眠、DNA加合物和DNA甲基化。

**统计方法**
本审查中的大多数研究将分析描述为EMM或进行了与EMM一致的分析（例如分层），而四项进行了中介分析，九项评估了统计交互作用。在评估统计交互作用的研究中，只有两项描述了微量营养素-结果关联的混杂因素选择。五十四项研究使用产品项来评估缓解作用，其中三项将统计交互作用作为机器学习方法（BKMR、自适应弹性网络选择）的一部分，两项使用相对超额风险（RERI）报告了乘法和加法交互作用，两项使用BKMR结合产品项和/或RERI来指导回归模型，32项使用分层加上产品项，还有一项研究中，由于维生素D和PFAS浓度强烈相关，使用匹配方法来平衡不同维生素D层次中的PFAS浓度 [72]。十三项研究仅使用分层；其中两项报告了比较分层结果的结果（Cochran Q、双样本Z检验）。四项进行了因果中介分析，但没有报告是否考虑了暴露-中介交互作用。

几项研究评估了EDCs作用的潜在非线性（例如，限制性三次样条、分位数、广义加法模型、贝叶斯核机器回归）；然而，很少有研究考虑了微量营养素作用的非线性（n=10）或过量微量营养素摄入的临界值（n=1，即过量尿液碘状态）[73]。在这些研究中，一些在模型中使用了二次项 [74]、非线性分段回归 [75]、边际效应图 [76]、广义加法模型 [77,78,79,80] 和Johnson-Neyman图 [81]，或使用BKMR来评估EDCs和微量营养素的非线性 [79, 80, 82, 83]。

**微量营养素缓解EDCs健康效应的证据概述**
总体而言，大多数研究表明，至少一种微量营养素的较高水平可以缓解EDCs与健康结果之间的关联，这基于正式的统计评估（即中介分析、产品项、Cochran Q、双样本Z检验；n=57）或通过对特定层次的定性评估（其中正式评估不显著）（n=7）或未进行正式统计评估（n=8）（即EDCs在一个层次中与结果相关但在另一个层次中不相关）。然而，其中六项研究和另外八项研究表明，至少一种微量营养素的较高水平加剧了EDCs-结果关联。其余六项研究没有确定微量营养素在EDCs-结果关联中的任何作用。在进行了正式统计评估但没有发现显著统计交互作用或修改的12项研究中，一些可能由于样本量过小（低至164）而无法得出明确结论。对于分类结果，如果环境干扰物（EDCs）和微量营养素都与结果相关，并且不存在乘法交互作用，那么就意味着存在加法交互作用[37]，这表明一些使用乘法交互作用报告空结果的研究可能实际上发现了显著的加法交互作用[72, 84,85,86]。很少有研究报道暴露、微量营养素和结果之间的重叠组合，这限制了跨研究比较特定EDC-微量营养素-结果组合的能力。按微量营养素分类的研究结果总结见表2，并在下方进行了概述。

**碘**
碘对甲状腺激素的合成至关重要[2]。许多环境干扰物已被证明会干扰甲状腺激素的代谢和运输，有些（例如高氯酸盐）会抑制甲状腺对碘的吸收[2]。共有13项研究探讨了碘作为环境干扰物与甲状腺激素（12项研究）以及心血管疾病和相关风险因素（1项研究）之间关联的调节因素的作用，还有一项研究探讨了碘作为环境干扰物与甲状腺体积之间关系的中介作用。在儿童中，较低的尿碘水平解释了多环芳烃（PAH）代谢物与较高甲状腺体积之间8-15%的关联[87]。高氯酸盐与甲状腺激素[88]和成人及青少年较高的心血管疾病风险[89]有关，但在碘水平较高的情况下则没有这种关联。同样，较高的碘摄入量减弱了某些全氟烷基物质（PFAS）与青少年[90]和孕妇[91]的甲状腺激素之间的关联，但在成人[92]中则没有这种效果。然而，邻苯二甲酸酯[93, 94]、酚类[93, 95]和PAH[73]仅在与较高碘水平相关的条件下才与甲状腺激素有关。在其他关于妊娠的研究中，口服避孕药（OCPs）[96]和双酚A（BPA）[97]与母亲甲状腺激素之间的关联并未因碘摄入量的不同而变化。在测量脐带血中甲状腺激素的研究中，母亲体内的邻苯二甲酸酯和酚类与脐带血中甲状腺激素之间的关联也未因碘摄入量的不同而变化[97, 98]，或者仅在碘浓度较低的母亲中有关[91, 99]，这可能是性别特异性的[97]。

**钙**
钙对于骨骼的发育和维持是必需的，循环中的钙通过甲状旁腺激素和维生素D介导的过程受到严格调控[100]。几种环境干扰物可能通过干扰雌激素、甲状旁腺激素或维生素D的代谢来干扰钙的稳态和骨骼健康[101]。两项研究评估了钙作为环境干扰物与骨骼健康关系调节因素的作用。在一项研究中，较高的钙摄入量减弱了PFAS与青少年骨矿物质含量之间的不良关联[102]；而在另一项研究中，邻苯二甲酸酯与孕期补充钙的妇女较低的骨完整性有关，但在安慰剂组中则没有这种关联[103]。

**铁**
铁是血红蛋白合成所必需的，铁缺乏与认知发育不良和不良出生结果有关[104]。有限的数据表明PFAS可能干扰血红蛋白的结构[105]。在一项研究中，铁被作为中介因素进行探讨；在一项研究中评估了统计交互作用；在四项研究中评估了效应修饰（EMM），但结果各异。在农药施用者及其配偶中，血红素铁的摄入量（可以增强亚硝酸盐的硝化作用）并未改变硝酸盐/亚硝酸盐与终末期肾病之间的关联[106]。在母亲铁摄入量较低的儿童中，邻苯二甲酸酯与自闭症特征有关[81]，但在铁摄入量较高的儿童中则没有这种关联[81]。在成人中，较低的铁摄入量解释了多种邻苯二甲酸酯代谢物与贫血风险增加之间24-95%的关联[107]。在服用铁补充剂的孕妇中，几种PFAS与较高血红蛋白和血细胞比容浓度之间的关联减弱了[108]，但在未服用补充剂的妇女中则没有这种效果[109]；在通过转铁蛋白饱和度测量的铁水平较高的妇女中也是如此[109]，但在使用血清铁蛋白测量铁水平的情况下则没有统计交互作用的证据[109]。

**其他矿物质和必需金属**
几种矿物质，特别是硒和锌，具有抗氧化特性[68]，其他矿物质如镁则参与胰岛素和葡萄糖的代谢，并与2型糖尿病发病率的降低有关[110]，这表明矿物质可能在减轻环境干扰物相关的氧化应激和代谢结果方面发挥作用。在评估其他矿物质和必需金属的八项研究中，两项研究了统计交互作用，六项研究了效应修饰（EMM）。除了一项研究外，所有研究都评估了硒的作用；其次是锌和镁（三项研究），铜（两项研究），锰、钼、锶和钴（各一项研究）。硒减轻了邻苯二甲酸酯和双酚类引起的一些不良健康结果，包括母亲BPA和BPS与儿童运动功能较差[111]以及邻苯二甲酸酯代谢物与衰老加速[112]之间的关系。尽管没有正式评估缓解作用，但在多氯联苯（PCBs）浓度较高的个体中，全血中的硒浓度与较低的DNA加合物有关[75]。硒并未改变农药暴露与全因死亡率[84]或不孕症[113]之间的关联，而锌[113]和镁[114]分别减轻了家庭农药使用与不孕症和2型糖尿病风险增加之间的不良关联。最后，两项专注于甲状腺激素的研究通过视觉检查交互作用图，在血浆PBDEs与尿液中的必需金属和重金属混合物[83]或脐带血中的硒、有机磷农药（OPEs）和汞[80]的混合物中均未发现统计交互作用的证据。

**B族维生素和胆碱**
作为一碳代谢的一部分，B族维生素（维生素B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B3（烟酸）、B6（吡哆醇）、B9（叶酸）、B12（钴胺素）和胆碱（及其衍生物，如甜菜碱）对DNA合成和甲基化至关重要[115]，这是许多环境干扰物可能的作用机制[2, 19]。环境干扰物可能竞争叶酸转运蛋白或通过耗尽谷胱甘肽来改变叶酸代谢[23,24,25,26]，并通过靶向雌激素途径改变内源性胆碱的合成[2]。共有20项研究评估了B族维生素和胆碱作为环境干扰物与健康结果之间关系的调节因素（叶酸/叶酸：18项；B12：7项；B6：3项；B1、B2和/或B3：2项；甜菜碱/胆碱：3项），其中4项研究了统计交互作用，15项研究了效应修饰（EMM），1项研究了中介作用。较高的血浆B族维生素水平（维生素B12、B6、叶酸）、较高的叶酸摄入量或叶酸补充剂减弱了DDT[116]、双酚类[117, 118]和/或邻苯二甲酸[117]与不良生育结果（即妊娠丢失、生育能力、着床、临床妊娠）之间的关联。母亲叶酸补充、较高的叶酸摄入量或较高的血浆叶酸水平减弱了环境干扰物与较低出生体重和早产（PFAS [78]；B(a)P DNA加合物 [86]；PCB 118 [119]）、儿童和母亲肝脏酶异常（农药 [120]）以及自闭症特征和亲社会行为困难（邻苯二甲酸酯 [81, 121, 122]；BPA [81]；PFOA，全氟辛酸 [123]；农药 [124]）之间的关联。在其他研究中，较高的核黄素摄入量减弱了单丁基邻苯二甲酸酯与成人肺功能受损之间的关联[125]，较高的红细胞叶酸水平减弱了PFAS与青少年风疹和腮腺炎抗体降低之间的关联[78]。几种B族维生素（B2、B3、B6、B12）的摄入量减弱了邻苯二甲酸酯代谢物与衰老加速之间的关联[112]，但邻苯二甲酸酯、酚类和PFAS的混合物与衰老之间的关联则没有这种效果[126]。尽管较高的血浆叶酸水平减弱了高农药暴露事件与男性农药施用者GSTp1高甲基化之间的关联[127]，但较高的血浆维生素B12浓度增强了这种不良关联[127]，较高的血浆叶酸和维生素B12浓度增强了PFAS与较高血红蛋白浓度[109]以及持久性有机污染物与后代脂肪含量增加之间的关联[79]。在母婴对中，较高的甜菜碱和胆碱水平调节了三氯生与较低头围之间的关联[128]。

**维生素D**
维生素D在体内具有免疫调节和抗炎作用，特别是与呼吸系统疾病有关[129]，可能减轻环境干扰物引起的氧化应激和炎症。此外，环境干扰物可能干扰维生素D的代谢和循环浓度[20,21,22,23, 101]。共有18项研究评估了维生素D作为环境干扰物与多种健康结果之间关联的调节因素；三项研究评估了统计交互作用，15项研究了效应修饰（EMM）。较高的维生素D水平减弱了多种环境干扰物（包括BPA、OPE、PFAS和PAH）与儿童、青少年和/或成人不良肺功能结果之间的关联[76, 130,131,132,133]，包括患有哮喘的儿童[130]。然而，孕期的维生素D水平并未改变孕期PAH暴露与儿童6岁时哮喘相关结果之间的关联[134]。在中国马鞍山出生队列的几项研究中，母亲维生素D充足减少了PFAS、OPE和邻苯二甲酸酯与儿童发育和神经认知结果较差之间的关联[72, 122, 135,136,137]。较高的维生素D摄入量减弱了家庭农药使用与不孕症风险增加之间的关联[138]，较高的维生素D水平（通过维生素D相关基因的变异估计）减弱了农药与前列腺癌之间的关联[139]。尽管维生素D水平并未改变PAH与炎症和白蛋白尿之间的关系，但较高的维生素D与尿中PAH的比率与较低的炎症和白蛋白尿风险相关[85]。维生素D充足还减轻了多氯联苯与肾功能的关联（以白蛋白-肌酐比衡量），但并未影响eGFR[140]。相比之下，维生素D水平与母亲持续存在的有机污染物与儿童肥胖之间的关联无关[79]，而且维生素D水平甚至可能加剧频繁使用防晒霜与抗核抗体风险增加之间的关联[141]以及邻苯二甲酸酯和酚类与睡眠时间缩短之间的关联[142]。

**抗氧化维生素**
维生素C、E和A以及维生素A的前体和其他类胡萝卜素通常被认为是抗氧化剂，因为它们可以直接中和自由基（维生素C、E）或间接调节基因表达（维生素A）[143]。除了诱导氧化应激外，环境干扰物还可能与维生素A核受体相互作用，干扰维生素A的信号传导和基因表达[2, 23]。共有12项研究评估了至少一种抗氧化维生素（维生素C：10项，维生素E：7项，维生素A：7项，类胡萝卜素：6项）的缓解作用，包括三项研究评估了统计交互作用，八项研究评估了效应修饰（EMM），一项研究评估了中介作用。研究表明，抗氧化维生素可能减轻多氯联苯、邻苯二甲酸酯、酚类和/或PFAS对生物衰老[112, 126]、胰岛素抵抗/糖尿病[74, 82, 144]和氧化应激[144]的影响，包括一项关于维生素C补充的随机试验数据[144]。几项研究还表明，抗氧化维生素可能减轻PAH暴露与母亲氧化应激[145]和不良出生结果[86, 146, 147]之间的关联，特别是较低的出生体重[146, 147]。在母婴双胞胎对中，较低的维生素A水平解释了双胞胎间PFHpS暴露差异与出生体重差异之间36.9%的关联[148]。较高的母亲抗氧化维生素浓度（β-隐黄质）减弱了（β-隐黄质）或增强了（视黄醇、γ-生育酚）母亲全氟辛烷磺酸（PFOS）与儿童超重/肥胖风险增加之间的关联（在加法尺度上）[79]。家庭农药使用与女性不孕症风险增加之间的关联[113]以及硝酸盐/亚硝酸盐与终末期肾病之间的关联并未因维生素E和/或维生素C摄入量的不同而变化。

**多种微量营养素补充**
在美国，儿童和成人普遍服用多种微量营养素补充剂（即多种维生素/矿物质补充剂）[149]。尽管关于它们对心血管疾病和癌症的有益效果的证据有限[150]，但研究表明它们可以降低几种不良出生结果的风险[151]。两项针对母婴对的研究探讨了多种微量营养素补充剂作为环境干扰物作用调节因素的作用。在第一项研究中，孕期的多种微量营养素补充剂减弱了母亲职业性环境干扰物暴露与出生缺陷和先天性心脏病风险增加之间的关联[152]。在第二项研究中，母亲的邻苯二甲酸酯代谢物（MCPP，mono(3-carboxypropyl)；MOP，mono-n-octyl；MCNP，mono-(carboxyisononyl)）与三岁儿童非典型发育的风险增加有关，而在服用孕期多种微量营养素补充剂的母亲所生的儿童中，其他代谢物（MCPP；MCOP，mono-carboxyisooctyl）与自闭症谱系障碍的风险降低有关[153]。

**总结和未来研究方法的建议**
流行病学研究评估了多种微量营养素作为多种环境干扰物与健康结果之间关系的调节因素，但各研究之间的结果重叠较少，难以进行比较。几项研究集中在碘和甲状腺激素；叶酸与生育能力、出生结果或神经发育结果；维生素D与肺功能或神经发育结果；以及抗氧化剂与出生结果或衰老/代谢健康之间的关系，这些为未来的系统评价提供了潜在的研究主题。然而，需要进一步的研究来生成证据，以便在不同人群、微量营养素、环境干扰物（EDCs）和健康结果之间进行综合分析，从而为公共卫生建议提供依据。具体来说，我们确定了以下研究不足的主题，以指导研究重点。大多数研究是在成人或母婴对中进行的，而其他敏感时期，如青春期、产后、围绝经期和老年期则较少被涉及。此外，还需要在微量营养素缺乏和环境干扰物暴露负担较重的地区进行研究，例如低收入和中等收入国家以及低收入、黑人和拉丁裔社区[154,155,156]。为了最大程度地服务于公共卫生，未来的研究应关注那些摄入不足或状态不佳的微量营养素，以及在这些生命阶段需求增加或健康风险提高的微量营养素（例如，怀孕期间的胆碱[157]、老年人的维生素B12[158]、青少年和围绝经期/绝经后的钙[160]）。评估新兴的令人担忧的污染物及其化学替代品对于未来的研究将变得越来越重要[7, 161]。最后，尽管研究最多的结果是甲状腺功能、神经认知发展和出生结果，但仍需要进一步研究其他一些常见的结果，这些结果中环境干扰物和微量营养素都是独立的风险因素（例如，男性和女性不孕、代谢健康、骨骼健康[2, 101, 162,163,164,165,166,167]）。大多数研究应用了效应测量修改（EMM）或统计交互作用方法，但没有明确考虑微量营养素与结果之间的混杂因素。因此，大多数研究的结果表明，微量营养素状态/摄入量较低的人群可能更容易受到环境干扰物的影响。尽管大多数研究在分析中包含了几个社会人口统计学、饮食和生物学因素，这些因素可能部分解释了微量营养素与结果之间的混杂关系，但当在微量营养素评估中不明确考虑或解释混杂因素（例如基因多态性、随机干预）时，将微量营养素仅视为效应测量修饰因素的能力是有限的。在这种情况下，观察到的关联可能反映了健康状况、生活方式或其他混杂因素的差异，而不是微量营养素的真实因果效应。很少有研究将微量营养素视为中介因素，也没有研究同时评估中介作用和统计交互作用/EMM。一些环境干扰物可能会干扰代谢，降低碘[2]、维生素D[20,21,22,23]和叶酸[23,24,25,26]的浓度，这表明这些微量营养素可能介导环境干扰物与健康结果之间的关联。因此，使用这些微量营养素的生物标志物来评估统计交互作用/EMM的研究结果可能会因基于因果中介条件而产生偏差。许多微量营养素存在于食物中，并与其他健康生活方式因素共同存在。这可能会引入混杂因素，难以区分叠加或协同的缓解作用，或者可能错误地描述真正负责缓解作用的营养素[168, 169]。本综述中没有任何研究通过检查微量营养素的混合物来考虑食物中微量营养素的共存或协同作用，除了那些在单一混合物模型中同时包含微量营养素和环境干扰物的研究。然而，尽管超出了当前综述的范围，一些已包含的研究结果表明，整体饮食质量[102]和较高的水果/蔬菜摄入量[145]（通常与微量营养素相关）可能有助于减轻环境干扰物的健康影响。虽然存在评估持久性（例如血液）和非持久性（例如尿液）化学物质及许多微量营养素的生物标志物的金标准方法，但并非所有微量营养素都有可用的生物标志物和微量营养素状态测量方法（生物标志物、饮食摄入量、补充剂、基因变异），包括生物标志物在内的测量方法容易受到测量误差的影响。对于微量营养素评估，使用具有不同偏差来源的多种方法（如饮食摄入量和生物标志物）可能有助于解决单一测量中的测量误差[170]。只有三项研究使用多种方法（饮食和生物标志物）评估了相同的微量营养素，这些研究证实了叶酸的缓解作用[78, 119]，但未证实硒的作用[84]。在未来的系统综述中，通过比较不同研究中的微量营养素评估方法的结果将提供有价值的信息。正如我们在前面章节中概述的，评估微量营养素对环境干扰物健康影响的缓解作用面临着许多分析和方法学挑战。基于这些挑战以及所包含研究的方法（如上所述和补充表2），我们在表3中提供了一个框架，用于在流行病学研究中评估微量营养素作为环境干扰物健康影响缓解因素的作用。虽然这些考虑并不全面，但它们可能为未来的研究提供信息，以解决上述提到的空白，并为制定政策和干预措施提供数据支持。简而言之，第一步也是最关键的一步是使用有向无环图（DAG）等工具描绘环境干扰物和微量营养素之间的潜在关系（例如，重叠的暴露来源或代谢途径），以建立一个因果假设。研究问题和DAG将指导后续的分析步骤，包括制定数据分析计划，以识别易感人群（EMM）、为针对微量营养素和环境干扰物的干预措施提供信息（统计交互作用），和/或为针对环境干扰物-健康结果途径中的中介因素的干预措施提供信息（中介作用）。为了选择适当的建模策略，分析计划还需要考虑其他因素，例如确定微量营养素的未测量混杂因素的存在、按微量营养素状态划分的混杂因素-结果异质性、微量营养素和环境干扰物的多重共线性以及逆因果关系或时间变化因素。尽管数据的可用性/分布将在很大程度上决定微量营养素数据的操作化，但研究人员可以考虑使用多种测量方法（例如饮食摄入量和生物标志物）[170]、相关微量营养素的混合物和/或相关暴露（例如食物组、饮食模式）[168, 171]来三角验证证据——这有助于解决单一测量的测量误差并捕捉叠加或协同的缓解作用。研究人员应仔细考虑微量营养素的全部范围，以评估潜在的非线性，并考虑临床相关和数据驱动的切点。最后，结果的报告和解释应取决于分析类型（EMM、统计交互作用和/或中介作用）[35]。为了更好地将流行病学数据整合到美国环境保护署（EPA）的风险评估中，研究人员应报告亚组特定的结果，以了解不同的易感性、空结果、未转化环境干扰物的结果以及环境干扰物的详细分布等建议[8]。在将结果转化为饮食建议时，研究人员应考虑饮食中微量营养素和环境干扰素的共存情况。例如，先前的研究强调，鱼类中的有益营养素可能抵消较高的汞暴露风险[172, 173]。表3总结了在流行病学分析中评估微量营养素作为环境干扰物对健康结果缓解因素的方法学考虑。全面的大小表格。本范围综述提供了关于微量营养素作为流行病学研究中环境干扰物相关健康结果潜在缓解因素的全面概述，没有对人群、微量营养素或结果的限制，并指出了文献中的几个空白，以指导未来的研究主题和方法学考虑。然而，鉴于范围广泛，我们将搜索限制在一个数据库中，并排除了可能在动物模型中发现但尚未在人类中评估的微量营养素-环境干扰物-结果关系的研究，这些发现可能进一步为未来的研究和机制提供信息。研究更有可能低估统计上不显著的效果测量修饰和统计交互作用[177]，或者仅将结果作为敏感性分析报告；因此，尽管我们的搜索策略是全面的，我们可能没有涵盖所有相关研究。我们提供了所包含研究中统计方法的概述，以指导结果的解释；然而，由于不同的p值切点、统计方法、结果呈现方式（文本和/或表格中的产品项p值和/或分层分析）以及研究作者评估的关联数量（III型错误），本综述中对结果的解释可能因研究而异。此外，我们没有评估所包含研究中的偏差来源或确定证据的质量，因为这超出了本综述的目标范围，该综述旨在为更具体的系统综述提供信息。未来需要范围更窄的系统综述来综合证据并理解研究之间的不一致性来源（例如研究设计、样本大小、人群特征、暴露水平、统计方法）。总之，这项范围综述确定了71项研究，这些研究评估了微量营养素作为环境干扰物-结果关联的修饰因素或缓解因素，大多数研究表明较高的微量营养素状态可以减弱环境干扰物与多种健康结果之间的不良关联。所包含的研究评估了广泛的微量营养素、环境干扰物和结果，但研究之间的重叠较少。需要在高风险人群或妊娠期以外的敏感时期（如老年期、围绝经期和青春期）进行更多的纵向数据收集。未来的研究应考虑使用多种方法（饮食、生物标志物、基因变异）来三角验证证据。除了单一营养素外，研究还可以考虑评估与富含微量营养素的饮食相关的饮食模式或生活方式因素，以了解饮食/生活方式的哪些组成部分单独或协同地是重要的缓解因素。最后，为了加强因果推断和内部有效性，未来的研究应仔细建模潜在的混杂因素、中介作用、效应测量修饰和统计交互作用。关键参考文献：Knol MJ, VanderWeele TJ. 关于呈现效应修饰和交互作用分析的建议。Int J Epidemiol. 2012;41(2):514–20. doi: https://doi.org/10.1093/ije/dyr218. ○ 关于报告效应测量修饰和统计交互作用方法和结果的指南。VanderWeele TJ, Knol MJ. 交互作用教程。Epidemiologic Methods. 2014;3(1):33–72. doi: https://doi.org/10.1515/em-2013-0005. ○ 乘法交互作用与加法交互作用的概述及其在各种应用中的使用。Shi B, Choirat C, Coull BA, VanderWeele TJ, Valeri L. CMAverse：一套用于可重复因果中介分析的功能。Epidemiology. 2021;32(5):e20-e2. doi: https://doi.org/10.1097/ede.0000000000001378. ○ 一个全面的R包，用于评估中介作用，包括中介作用/交互作用分解、敏感性分析和多个中介因素。Cano-Sancho G, Warembourg C, Güil N, Stratakis N, Lertxundi A, Irizar A等。营养调节对产前暴露于持久性有机污染物与儿童肥胖之间的关联：一项前瞻性队列研究。Environ Health Perspect. 2023;131(3):37011. doi: https://doi.org/10.1289/EHP11258. ○ 一项研究示例，该研究明确指出了微量营养素-环境干扰物的统计交互作用，包括对微量营养素的混杂因素选择，提供了乘法和加法尺度上的结果，考虑了使用广义加性模型的非线性，并评估了环境干扰物和微量营养素的混合物。