综述：慢性淋巴细胞白血病中的BRAF改变：基因组图谱、共突变模式及临床相关性

《Current Hematologic Malignancy Reports》：BRAF Alterations in Chronic Lymphocytic Leukemia: Genomic Landscape, Co-Mutation Patterns, and Clinical Relevance

　　

目的回顾：BRAF改变在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中并不常见，但广谱基因组谱分析的日益应用已将其确定为丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路失调的复发性组分。本修订综述总结了成人CLL中BRAF改变的报告频率、突变谱、共突变模式、治疗时代关联及临床意义，明确区分了以化疗免疫治疗为主队列与靶向治疗时代队列。 近期发现：在已发表研究中，BRAF突变在未选择的CLL队列中检出率通常为约2%–6%，在生物学富集或治疗选择人群中频率更高。在以化疗免疫治疗为主的队列中，临床相关信号更多见于治疗时机终点（如首次治疗时间、无治疗生存期或下次治疗时间），而非总生存期。在靶向治疗时代研究（包括II期试验和真实世界队列）中，BRAF改变作为MAPK通路驱动的克隆演变的一部分，在复发性BTK抑制剂、PI3K抑制剂或BCL2抑制剂治疗后出现。小型病理学系列研究表明，BRAF V600E在Richter转化中的频率高于未转化CLL。相比之下，BRAF抑制剂在CLL中的直接证据非常有限，现有临床前数据不支持针对CLL中以非V600E病变为主的病例常规使用BRAF单药抑制。 总结：现有证据支持将BRAF突变型CLL置于更广泛的RAS–RAF–MAPK–ERK信号背景下解读，而非视为经典的V600E驱动实体。目前，BRAF最好被视为生物学和耐药相关注释，而非既定的独立预后生物标志物或常规治疗靶点。其临床相关性在12号染色体三体（trisomy 12）富集疾病、基因组复杂病例、伴V600E病变的Richter转化及治疗暴露复发（此时通路导向策略可能日益重要）中最为显著。

引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种生物学和临床异质性疾病，病程从长期惰性到快速进展需早期治疗不等，其变异性由TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM、XPO1、BIRC3等基因的复发性基因组病变及del(17p)、del(11q)、trisomy 12、del(13q)等细胞遗传学异常，结合IGHV突变状态差异共同塑造，这些均影响疾病生物学和临床结局。尽管CLL的主要基因组驱动因素已得到充分表征，但RAS–RAF–MAPK信号通路相关改变受到的关注相对较少。RAS–RAF–MAPK–ERK通路在调控细胞增殖、存活和分化中起核心作用，该通路的激活性病变在多种血液系统恶性肿瘤中被公认：BRAF V600E是毛细胞白血病的决定性病变（绝大多数病例存在）；在组织细胞增生症（如朗格汉斯细胞组织细胞增生症）中也描述了复发性BRAF改变。而在CLL中，BRAF突变似乎较少见，且在生物学上与上述疾病中典型的致癌驱动模式不同。过去十年，多项测序和转化研究已将BRAF突变确定为CLL中复发性（尽管不常见）的基因组事件。早期筛查研究通过聚焦于V600E热点检测到低频率的这些改变；后期使用更广泛测序平台的基因组分析显示了更宽的突变谱，表明非V600E变异体在CLL中占主导地位，支持了BRAF激活的疾病特异性生物学背景。近期治疗时代研究进一步显示，BRAF改变可能在更广泛的协同基因组框架内产生，或与其它驱动病变共存，或在克隆演变中出现——特别是治疗暴露研究显示，MAPK通路改变与BTK抑制剂、PI3K抑制剂和Venetoclax（维奈克拉）为基础的治疗期间的疾病进展或耐药相关。BRAF在CLL中的临床相关性似乎取决于治疗背景：在未经治疗或以化疗免疫治疗时代为主的队列中，BRAF改变主要与更早需要治疗或更短的无治疗间隔相关，未显示出对总生存期的持续不利影响；相反，在靶向治疗后复发的患者中，BRAF更有意义的是作为克隆演变和MAPK通路介导耐药的标志，而非基线预后因素，其重要性在于提示复发生物学并支持通路导向或联合治疗策略的研究兴趣。为阐明现有证据，研究者对报道成人CLL中BRAF突变或MAPK通路改变的已发表研究进行了叙述性综述，重点关注突变频率、变异谱、共突变模式、时代特异性结局关联、Richter转化及治疗意义，鉴于研究人群、检测方法、治疗暴露和终点报告的显著异质性，证据被描述性综合而非定量综合。

研究特征与时代框架

纳入的数据集发表于2012年至2025年，以回顾性队列研究和转化基因组分析为主，后期纳入II期和III期相关性队列。地理分布主要为欧洲和国际（西班牙、德国/瑞士、意大利、爱尔兰、英国、美国）及多中心国际靶向治疗研究。在报告人口统计学数据的队列中，中位年龄集中在60–70岁，大多数队列显示男性为主，符合CLL的流行病学特征。为提高可解释性，研究者将文献按临床意义分为两组：（1）以化疗免疫治疗为主或未经治疗/混合基线队列，其中BRAF主要作为生物学或预后变量被检测；（2）靶向治疗时代、治疗暴露队列，其中BRAF更多作为克隆演变或耐药生物学的一部分出现。技术层面，近期研究最常用靶向二代测序（NGS）作为检测平台，而早期报告依赖V600E特异性检测、Sanger测序、全外显子测序或全基因组测序。表1总结了按临床时代/背景划分的纳入数据集。

频率与突变谱

在纳入的研究中，BRAF改变始终罕见但可重复：在广泛或混合CLL队列中，患病率通常在约2%–6%之间，在选择环境下（如进展队列、超二倍体CLL、trisomy 12富集疾病或分子选择复发队列）频率更高，这种变异最好用病例组合、治疗暴露和检测广度而非矛盾生物学解释。当使用广谱测序时，非V600E病变在CLL中占主导地位，而仅检测V600E的检测方法识别出的病例极少，因此低估了BRAF突变的总疾病负担。当报告亚型水平细节时，平衡一致倾向于非V600E疾病：多项研究（如Jebaraj等、Pandzic等、Pérez?Carretero等、Hernández?Sánchez等、Herling等、Giménez等、Vendramini等）均显示非V600E变异体占多数；相比之下，V600E主要局限于早期筛查研究中的孤立病例及少数Richter综合征观察。这一区别很重要，因为CLL中的BRAF改变在生物学和临床上与毛细胞白血病等疾病中经典的BRAF V600E驱动模式不同：CLL中大多数报告的BRAF病变为非V600E变异体，其意义通常由更广泛的基因组背景、既往治疗暴露及检测时的疾病阶段所塑造。

临床基因组学关联

图1展示了纳入研究中BRAF突变CLL病例的报告共改变情况。最常报告的基因水平共改变为TP53、NOTCH1和SF3B1（均在多个独立队列中被识别）；其他共改变（包括ATM、BTK、PLCG2、XPO1、BIRC3、KRAS、MAP2K1）报告频率较低且更具研究特异性。在细胞遗传学异常中，trisomy 12是最常见的共现病变，而del(11q)、del(17p)和del(13q)在少数研究中报告。由于各队列共改变的数量和类型存在差异，且并非所有研究评估相同的基因组或细胞遗传学标记，该图总结了按研究划分的可用报告共改变，而非暗示单一的统 一基因组特征。

时代特异性临床关联与结局

仅有有限数量的研究报告了直接的BRAF突变与野生型比较，且大多数涉及极少量改变病例。然而，一旦按临床时代分离文献，便出现了一种有用模式：在以化疗免疫治疗为主的队列中，治疗时机终点（如首次治疗时间、无治疗生存期或下次治疗时间）通常比总生存期更具信息量。在Pérez?Carretero等描述的未经治疗的IGH易位亚群中，BRAF突变病例的中位首次治疗时间显著短于野生型病例（2个月 vs 23个月），而无进展生存期无显著差异；Giménez等的通路水平分析将RAS?BRAF?MAPK?ERK突变与较差的5年首次治疗时间及较早治疗的独立多变量风险比相关联，而单独的总生存期差异则不那么令人信服；两项Pandzic队列则未显示BRAF状态对总生存期的影响。英国LRF CLL4项目的大型随机试验分析进一步支持MAPK?ERK病变在化疗时代疾病中的广泛相关性，尽管该研究为通路水平而非BRAF特异性。靶向治疗时代的研究则以另一种方式提供临床信息：这些研究并未证明稳定的基线预后效应，而是显示在靶向治疗后复发时BRAF/MAPK病变反复出现或持续存在。例如，Herling等在Venetoclax耐药演变中识别出BRAF K601E病变；Murali等将MAPK通路激活与PI3K抑制剂耐药相关联；Bonfiglio等在多中心真实世界伊布替尼（Ibrutinib）复发队列中报告了包括BRAF改变在内的其他非BTK/非PLCG2基因组机制；Jain等将该概念扩展到固定疗程伊布替尼?Venetoclax后的复发（II期队列）；Brown等在ALPINE研究中进展的患者中识别出获得性BRAF病变。综上所述，这些数据表明在靶向时代，BRAF最有意义的角色是作为通路水平逃逸和克隆演变的标志。由于各研究的结果报告不一致（尤其是治疗锚定终点），研究者优先考虑可用的首次治疗时间、无治疗生存期和复发背景发现，但这些结果应谨慎解释。