《Diabetologia》：Gestational diabetes and risk of type 2 diabetes: exploring the role of the gut microbiome in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL)
编辑推荐：
目的/假说
有妊娠期糖尿病（GDM）病史的女性在晚年患2型糖尿病的风险升高，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在调查GDM对肠道微生物群及相关代谢物的长期影响，并探讨此类改变是否可能导致2型糖尿病风险。
方法
在西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（HCHS/SOL）
目的/假说
有妊娠期糖尿病（GDM）病史的女性在晚年患2型糖尿病的风险升高，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在调查GDM对肠道微生物群及相关代谢物的长期影响，并探讨此类改变是否可能导致2型糖尿病风险。
方法
在西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（HCHS/SOL）的经产女性中，研究人员识别了与GDM病史相关的微生物物种（第2次访视，2014–2017年，n=1525），以及与GDM病史（第1次访视，2008–2011年，n=2968）和GDM相关微生物群（第2次访视，n=391）均相关的血清代谢物。进一步考察了GDM相关微生物组（第2次访视，n=925）与6年随访期间2型糖尿病发病的前瞻性关联，以及微生物相关代谢物（第1次访视，n=2341）与12年间2型糖尿病发病的关联。
结果
在1525名美国西班牙裔/拉丁裔经产女性（中位年龄：58岁）中，7种物种在有和无GDM病史的女性之间存在差异，包括4种丰度较高的物种（例如促炎分类单元Parabacteroides merdae CAG:48）和3种丰度较低的物种（例如短链脂肪酸产生菌Dialister sp. CAG:588）。15种代谢物与GDM病史和GDM相关微生物组呈一致方向相关，其中9种（例如饱和鞘磷脂和不饱和脂肪酸）与血糖特征和2型糖尿病发病相关。使用这些微生物相关代谢物作为代理指标，代理分析表明GDM相关微生物组与2型糖尿病呈正相关关系（r=0.55, p=0.036）。由这9种微生物相关代谢物衍生的代谢物评分介导了GDM病史与2型糖尿病之间约20%（95% CI 9%, 42%）的关联。
结论/阐释
GDM病史与美国西班牙裔/拉丁裔女性不利的肠道微生物群及相关代谢物相关，提示肠道微生物群可能在GDM相关的2型糖尿病中发挥潜在作用。
研究背景与意义
妊娠期糖尿病（GDM）是美国每年约5%至9%孕妇最常见的并发症，尽管GDM通常在分娩后不久缓解，但有GDM病史的女性随后发展为2型糖尿病的风险显著高于孕期血糖正常的女性。西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（HCHS/SOL）也观察到了这一现象，该人群出生率高且糖尿病负担较重。然而，从GDM进展为2型糖尿病的分子机制仍未完全阐明。越来越多的证据表明，肠道微生物群及其衍生代谢物参与葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，维持葡萄糖稳态。既往研究发现GDM孕妇存在肠道微生物群失调，且这种失调在产后持续存在，其特征与2型糖尿病患者相似，表现为短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少和促炎细菌增加。同时，代谢组学研究揭示了有GDM史女性的代谢偏移。然而，GDM如何长期影响肠道微生物组及相关代谢物，以及这些变化如何导致2型糖尿病的发生，仍是未知的。为了填补这一空白，研究人员利用HCHS/SOL的数据，整合粪便鸟枪法宏基因组学和血清代谢组学数据，深入探究了GDM病史、肠道微生物、代谢物及2型糖尿病风险之间的复杂关系。该研究成果发表在《Diabetologia》杂志上。
关键技术方法
本研究依托于HCHS/SOL这一前瞻性基于人群的大型队列，纳入了来自美国四个中心（纽约布朗克斯、芝加哥、迈阿密和圣地亚哥）的西班牙裔/拉丁裔成年人。研究分析了在第2次访视（2014-2017）拥有肠道宏基因组数据的1525名经产女性，以及在第1次访视（2008-2011）拥有代谢组学数据的2968名经产女性。GDM病史通过问卷自我报告确定。粪便样本采用鸟枪法宏基因组测序（Illumina NovaSeq 6000平台），使用Woltka流程比对WolR1数据库获得物种丰度。血清代谢组学采用非靶向液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术（DiscoveryHD4平台）进行定量。统计分析采用了多变量线性回归、ANCOM（分析微生物组组成）、PERMANOVA（置换多元方差分析）、Weibull加速失效时间（AFT）模型以及中介分析（mediation包）等方法，以评估微生物、代谢物与疾病结局之间的关联。
研究结果
参与者特征
分析纳入了1525名在第2次访视拥有肠道微生物组数据的经产女性，中位年龄为58岁，其中11%报告有GDM病史。与无GDM病史的女性相比，有GDM病史的女性更年轻、更可能为绝经前、芝加哥站点比例更高、墨西哥血统更多、估算肾小球滤过率（eGFR）更高、孕次更多且2型糖尿病患病率更高。
GDM病史与肠道微生物组特征
GDM病史与α多样性指数（如物种丰富度、香农指数）无显著关联，也未观察到整体微生物群落组成的改变（β多样性）。然而，在1173种被检测的微生物物种中，有7种物种在有和无GDM病史的女性间存在差异。具体而言，Parabacteroides merdae CAG:48、Clostridium sp. CAG:299、Oxalobacter formigenes的丰度较高，而Clostridium sp. CAG:307_30_263、Dialister sp. CAG:588和Haemophilus parainfluenzae的丰度较低。基于这7种物种构建的GDM相关微生物组评分在有GDM病史的女性中显著更高。
GDM相关肠道微生物组与2型糖尿病
横断面分析显示，Clostridium sp. CAG:307_30_263与2型糖尿病患病几率呈负相关，而Oxalobacter formigenes呈正相关。GDM微生物组评分与2型糖尿病患病率呈正相关。在对925名基线无2型糖尿病的女性进行平均6年的随访中，虽然GDM病史与发病风险的正相关未达到统计学显著性（可能受限于样本量和随访时间），但GDM相关物种显示出与疾病一致的方向性关联。
GDM相关微生物物种、代谢物与2型糖尿病
研究发现158种血清代谢物与至少一种GDM相关物种相关，其中35种也与第1次访视的GDM病史相关。在这35种代谢物中，有15种在GDM病史和微生物组关联中显示出一致的方向。进一步分析显示，其中9种代谢物（如氨基酸衍生物、饱和鞘磷脂SMs、不饱和脂肪酸）与大约12年随访期间的2型糖尿病发病风险相关。利用这15种代谢物作为代理指标的“代理分析”表明，GDM微生物组评分（r=0.55, p=0.036）和Parabacteroides merdae CAG:48与2型糖尿病发病呈正相关，而Dialister sp. CAG:588呈负相关。中介分析表明，基于这9种微生物相关代谢物的代谢物评分介导了GDM病史与2型糖尿病之间20.0%（95% CI 9.0%, 42.0%）的关联。
肠道微生物组相关代谢物与代谢特征
横断面分析显示，与GDM病史正相关的代谢物评分和6种个体代谢物通常与较差的代谢谱相关，而与GDM病史负相关的3种代谢物则与更有利的代谢谱相关。代谢物评分与随访期间空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）的增加以及腰臀比（WHR）的变化相关。
分层和敏感性分析
按西班牙裔/拉丁裔背景和BMI类别进行的分层分析显示，大多数关联方向一致，未发现显著的效应修饰作用。敏感性分析中使用不同的物种过滤阈值（<10%）或仅限于绝经前女性，结果与主要分析基本一致。
讨论与结论
本研究表明，GDM病史与特定的肠道微生物群改变有关，表现为促炎和潜在致病细菌（如Parabacteroides和Clostridium物种）丰度增加，而抗炎的SCFA产生菌（如Dialister物种）丰度降低。整合血清代谢组学发现，9种微生物相关代谢物（如饱和鞘磷脂和不饱和脂肪酸）与血糖特征和2型糖尿病风险相关。进一步的代理和中介分析提示，GDM相关肠道微生物群和血清代谢物的改变可能促进了GDM向2型糖尿病的转变。
结论部分翻译
在美国西班牙裔/拉丁裔女性中，GDM病史与不利的肠道微生物群和相关的血清代谢物谱相关，这可能导致更差的血糖谱和更高的2型糖尿病风险。观察到的肠道生态失调和代谢扰动似乎在GDM并发症妊娠后长期存在，强调了肠道微生物群和循环代谢物作为在显性糖尿病发作前识别高危女性的生物标志物的潜在效用。鉴于肠道细菌和中间代谢物可以通过可能的靶向干预进行调节，识别从GDM过渡到2型糖尿病的关键微生物参与者，有助于制定预防策略以降低有GDM病史女性的2型糖尿病风险。
