综述：连续葡萄糖监测系统在准确性管理方面的趋势

《Diabetology International》：Trends in accuracy management of continuous glucose monitoring systems

　　摘要
连续血糖监测（CGM）通过实时可视化血糖变化、预防低血糖以及直接整合到治疗决策中，显著提升了糖尿病护理的水平。然而，随着CGM在常规实践中的使用范围扩大和自动化胰岛素输送系统的应用，其准确性已成为治疗安全性的关键决定因素。这篇简短综述总结了CGM准确性管理的最新进展，这些进展主要受到三个驱动力的影响：（1）加速的技术创新，包括多组分传感器、非侵入性设备和基于人工智能（AI）的信号处理技术；（2）监管准确性框架的系统化和国际协调，例如美国食品药品监督管理局（FDA）的集成CGM（iCGM）概念以及欧洲提出的eCGM概念；（3）社会对透明度的日益增长的需求，包括公开性能数据和加强批次间评估。我们概述了CGM准确性的四个关键维度——分析准确性、临床准确性、趋势准确性和精确度。随后，我们回顾了区域准确性标准的演变，重点关注美国和欧洲具有重大影响力的框架。讨论了准确性研究设计中的关键考虑因素，以及准确性优化不足可能带来的临床风险，并探讨了迈向全球标准化的进展。最后，我们探讨了下一代技术的未来发展方向，如多组分传感器、AI驱动的准确性优化以及国际标准化的进程。这篇综述提供了当前CGM准确性管理现状的概述和未来方向，在这个时代，准确性的波动直接影响治疗安全性。我们的目标是明确临床实践和研究所需的视角，以确保CGM的安全和有效使用。

引言
连续血糖监测（CGM）的广泛采用通过可视化血糖趋势、量化血糖模式、优化低血糖预防和个性化治疗调整，从根本上改变了临床实践。如今，CGM提供的数值不再是单纯的“测量结果”；它们已成为自动胰岛素输送（AID）系统、胰岛素剂量调整和临床风险评估的核心数据。因此，CGM的准确性已从一个技术特性转变为有效定义“治疗安全性”的基础。随着CGM技术的快速发展，与准确性相关的挑战也日益凸显。在当前的AID时代，即使是看似微小的15–20 mg/dL的误差也可能导致具有临床意义的后果，如不必要的碳水化合物摄入、过量胰岛素给药或错过低血糖事件。此外，CGM市场的全球扩张促进了低成本设备的进入，而不同地区的监管框架仍存在显著差异。这种差异进一步放大了设备准确性和可靠性的变异性。为了理解这种“准确性变异性”，有必要考虑三个塑造CGM准确性的主要驱动力（图1）。这些包括：（1）加速的技术创新，如多组分传感器、非侵入性设备和基于人工智能（AI）的信号校正；（2）准确性评估框架的系统化和国际标准化，以美国食品药品监督管理局（FDA）的iCGM和欧洲提出的eCGM概念为代表，以及国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）及国际标准化组织（ISO）正在进行的倡议；（3）对设备性能和实际数据透明度的日益增长的需求，这促进了产品的客观比较。这三股力量的相互作用定义了下一代CGM准确性管理的新兴格局。

图1
三个塑造CGM准确性管理的驱动力。CGM准确性受到三个相互作用力的影响：核心传感技术和基于AI的信号处理技术的进步；准确性评估框架的系统化和国际协调；以及提高数据透明度，以实现设备性能的客观比较。这些要素共同定义了高可靠性CGM系统的新兴格局。

在这种背景下，适当管理和评估CGM准确性比以往任何时候都更加重要。在这篇综述中，我们总结了CGM准确性的多维组成部分、国际准确性标准的演变、准确性评估研究中的方法学问题、准确性不足的临床影响以及准确性管理的未来方向。

CGM准确性：四个支柱
CGM准确性本质上是多维的，不能仅用一个数值指标来完全描述。与自我监测血糖（SMBG）提供离散的毛细血管血糖测量不同，CGM持续测量组织液中的血糖并通过设备特定的算法估算血糖。这一过程引入了多种潜在的误差来源。通过考虑四个轴可以更容易理解CGM准确性[1]：

**分析准确性**
分析准确性描述了CGM值与参考血糖测量值之间的一致程度。通常使用绝对相对差异（ARD）、平均绝对相对差异（MARD）以及落在±15 mg/dL或±15%参考范围内的值的比例等指标来评估分析准确性。分析准确性会因血糖范围、传感器插入位置、传感器佩戴时间以及个体差异而有所不同。

**临床准确性**
临床准确性评估CGM误差如何影响治疗决策。最常用的方法是误差网格分析（Clarke [2]、Consensus [3]、Surveillance [4] 和连续血糖误差网格分析 [CG-EGA] [5]），该方法根据潜在的临床风险将配对值分类到不同的区域。误差网格划分了从“安全”区域（区域A，偏差不影响治疗决策）到“危险”区域（区域C–E，误差可能导致不适当的治疗）的范围（图2）。即使分析准确性看起来良好，仍可能发生临床危险的误差；因此，区分分析准确性和临床准确性至关重要。

图2
使用误差网格分析评估临床准确性的概述。该图总结了用于评估血糖测量系统临床准确性的主要误差网格框架。Clarke误差网格将配对的CGM-参考血糖值分类到对应于不同临床风险水平的区域。图中，“u”和“l”分别表示每个区域的上限和下限（例如，uB = 区域B的上限；lB = 区域B的下限）。

例如，当参考血糖值为310 mg/dL而CGM读数为400 mg/dL时，相对误差为+30%，但这对值仍位于安全的区域A内。相反，当参考值为65 mg/dL而CGM读数为80 mg/dL时，相对误差为-30%，这属于可能危险的错误分类（图2）。理解分析准确性和临床准确性之间的区别对于解释CGM性能至关重要。

**趋势准确性**
趋势准确性[6]代表CGM正确捕捉血糖水平变化方向（上升或下降）和变化率（RoC）的能力。在餐后高血糖、运动引起的血糖下降以及从低血糖中恢复等动态情况下，这一点尤为重要，因为血糖的快速变化会带来显著的临床风险。

**精确度**
精确度反映了CGM读数的重复性，通常通过在同一人身上同时佩戴多个传感器来评估。它提供了关于批次间变异性和传感器佩戴期间性能变化的信息。

这三个组成部分是互补的，共同决定了CGM系统的整体临床价值。

**监管协调**
随着CGM的全球普及，各地区的监管机构开始制定和完善准确性标准。本节重点关注美国和欧洲具有重大影响力的框架。

**美国：FDA iCGM标准**
2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）引入了一个新的监管类别——“集成CGM（iCGM）”[7]。只有符合严格准确性、可靠性和连接性标准的CGM系统才能被批准为iCGM。iCGM设备可用于非辅助治疗，允许直接使用CGM值进行治疗决策，而无需进行确认性的指尖采血测量。iCGM特殊控制的关键要素包括：
1. **准确性标准**
- 范围内时间（TBR；< 70 mg/dL）：≥ 85%的值在±15 mg/dL范围内
- 范围内时间（TIR；70–180 mg/dL）：≥ 70%的值在±15%范围内
- 范围外时间（TAR；> 180 mg/dL）：≥ 80%的值在±15%范围内
- 非常高血糖范围：≥ 99%的值在±40%范围内
这些标准主要对应于分析准确性和临床准确性。
2. **变化率性能**
- 血糖变化率误分类率 < 1%（以限制对快速升高或降低的错误检测）。这反映了趋势准确性。
3. **性能持久性**
- 在整个批准的传感器佩戴期间保持准确性。这对应于精确度。
4. **跨条件鲁棒性**
- 在多个生产批次和多个传感器插入位置进行评估。这也反映了精确度。
5. **连接性和数据完整性**
- 实时连接性和适当处理数据缺口。
6. **儿科数据**
- 提交儿科性能数据或提供豁免的合理依据。这些要求目前代表了全球最严格的CGM准确性标准，实际上被视为事实上的全球标准。

**欧洲：Conformité Européenne（CE）标志和eCGM提案**
在欧洲销售医疗设备需要CE标志；然而，历史上该框架内没有定义特定的CGM准确性标准。因此，披露详细性能数据的义务有限，参考方法或研究设计也没有标准化。在某些情况下，例如意大利坎帕尼亚地区的报告，带有CE标志的CGM系统在实际使用中表现出次优的准确性。为了解决这些问题，欧洲专家提出了一个新的最低性能标准，称为“eCGM”[1]。这一概念大量借鉴了FDA iCGM框架，是加强欧洲CGM准确性管理的重要一步。

**国际协调：IFCC和ISO倡议**
国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）及国际标准化组织（ISO）正在努力实现CGM准确性评估的国际标准化，包括开发特定的CGM测量标准和测试协议[8]。随着国际协调的推进，预计CGM准确性标准的区域差异将减少，从而使全球患者能够获得质量相当的数据。

**研究设计在准确性评估中的重要性**
CGM准确性数据的可靠性在很大程度上取决于研究设计[9]。研究人群的选择尤为重要。仅包括血糖水平相对稳定的患者的研究可能会高估准确性。包括血糖变化较大的人群（如1型糖尿病患者和儿童）的研究可以提供更现实的临床性能评估。
在整个血糖范围内（包括低血糖< 70 mg/dL和显著高血糖> 300 mg/dL）提供足够的配对参考数据是必不可少的。在动态条件下，尤其是在进餐、胰岛素调整和体力活动期间，更容易发生误差，变化率准确性变得至关重要。建议使用基于实验室的参考测量方法（例如YSI分析仪）；使用SMBG作为参考的研究可能会由于SMBM本身的误差而产生有偏的准确性估计。
此外，评估应涵盖整个批准的传感器佩戴期间，包括多个插入位置，并至少评估三个生产批次，以捕捉批次间的变异性。
准确性数据的透明度是不可或缺的。专有的、非公开的公司数据不足以让临床医生判断实际性能。相反，基于同行评审的、公开可用的研究提供的准确性评估为CGM性能的科学和临床讨论提供了最可靠的基础。

**准确性不足的临床后果**
CGM准确性受损可能会对治疗决策产生直接和严重的后果。例如，如果连续血糖监测（CGM）显示的读数偏低，而实际血糖水平仍在正常范围内，患者可能会担心低血糖并摄入不必要的碳水化合物。相反，如果读数被错误地抬高（“假性高血糖”），可能会导致胰岛素剂量过大，这对于接受胰岛素治疗的患者尤其危险，因为这可能会直接引发低血糖。对血糖动态的误解同样具有危害性。如果CGM未能准确捕捉到血糖下降的趋势，可能会错过即将发生的低血糖情况，从而延迟预防措施。同样，如果高估了血糖上升的趋势，可能会触发不必要的胰岛素调整。因此，趋势信息中的错误可能比静态的点时间错误具有更严重的临床后果。

由此可见，CGM的准确性问题不仅仅是一个测量问题；它可能导致不适当的治疗干预，增加血糖波动性，并增加临床上显著的低血糖和高血糖事件的风险。因此，选择高精度的CGM系统对于维持糖尿病管理的质量和安全性至关重要。国际指南[10]明确建议在CGM读数与症状不符时进行毛细血管血糖的确认测量。已知某些情况（包括血糖水平快速变化、传感器佩戴的第一天以及严重的机械或物理干扰）会增加CGM的误差。因此，即使对于连续皮下注射（iCGM）系统，在特定的高风险情况下也应包括指尖采血确认。

近年来，CGM技术取得了快速进展，精度管理也进入了新的阶段。一个值得注意的发展是下一代多分析物传感器的出现[11]，这些传感器可以同时测量多种生物标志物。实时监测乳酸和酮体等代谢标志物以及血糖，可能有助于更早地发现代谢失调，并进一步提高治疗效果。然而，多分析物传感器也带来了新的问题，如交叉干扰和信号噪声，这需要更加严格的精度管理。非侵入式CGM[12]的研发也在推进中。使用光学或光谱技术的设备因避免了皮肤穿刺带来的疼痛而具有吸引力，但目前它们的性能仍受环境因素和皮肤状况的影响，精度、稳定性和时间延迟等问题尚未解决。非侵入式CGM的广泛临床应用需要建立一种不同于侵入式传感器的精度管理框架。

与此同时，基于人工智能（AI）的信号处理[13]为提高CGM精度开辟了新的可能性。诸如基于机器学习的噪声减少、异常值校正和动态条件下的实时算法调整等技术正在实际应用中。这些方法将精度的概念从单纯的传感器固有性能扩展到了“算法支持的精度优化”。统一国际精度标准的努力也在加速进行中。除了FDA的iCGM标准和欧洲提出的eCGM概念外，IFCC和ISO也在推进标准化工作，这增加了CGM精度评估方法最终在全球范围内得到协调的可能性。这样的标准化将有助于确保无论患者身处何地都能获得最低限度的传感器性能，对全球健康具有重要意义。最后，传感器精度数据的透明度预计将变得越来越重要。强制披露性能数据将便于医疗专业人员和用户客观比较产品，同时也能激励制造商提高产品质量。提高透明度有助于市场的健康发展，并增强对CGM技术的信任。

总体而言，CGM精度管理正处在三个主要趋势的交汇点上：传感器技术的进步、评估方法的系统化以及数据透明度的提高。这些因素的相互作用将塑造CGM的未来（图1）。

结论

CGM精度管理是确保糖尿病护理安全和质量的关键基础。以FDA的iCGM要求为代表的严格标准正逐渐成为国际基准，而欧洲的eCGM提案等倡议表明了对精度改进的日益重视。精度评估方法的进步、数据透明度的提高、下一代传感器的发展以及AI驱动的信号处理预计将进一步提升CGM的临床价值。随着CGM的不断发展，持续推动标准化和高精度性能的努力对于支持其在日常临床实践中的安全可靠使用至关重要。