药品供应短缺及其对患者的影响：一项针对德国和奥地利医生的问卷调查

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Drug supply shortages and their perceived consequences for patients: a questionnaire survey of German and Austrian physicians

　　**摘要**
在发达国家，药品供应短缺是一个反复出现的问题，即使在COVID-19大流行之前，这也已经对患者产生了影响。由于这些短缺，医生在选择替代治疗方案时，其有效性和耐受性引发了质疑。

**方法**
为了解答这些问题，2022年11月至2024年1月期间，向德国和奥地利的医学协会分发了一份针对在职医生的调查问卷。共有895名医生参与了调查。该调查针对20种已知供应短缺的药品，包括阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、青霉素V（苯氧甲基青霉素）、头孢呋辛、头孢克洛、红霉素、复方磺胺甲噁唑、布洛芬、对乙酰氨基酚、乌拉地尔、美托洛尔、氨氯地平、坎地沙坦、他莫昔芬、甲氨蝶呤、氟西汀、劳拉西泮、人胰岛素、沙丁胺醇和泼尼松龙。

**结果**
医生最常选择不同的抗菌药物（超过60%的医生）；对于镇痛药，他们更倾向于使用相同药物的不同剂型（超过33%）；对于抗高血压药物，医生则更常选择相同药物的不同剂量。在许多情况下，所选的替代抗生素具有比原计划使用的抗生素更高的抗菌素耐药性风险。用其他药物替代抗菌药和镇痛药的治疗效果在1（非常差）到6（非常好）的预设评分中被评为4-5分。使用相同药物的不同剂量/剂型也大约有4-5/6的有效性。

**结论**
药品供应短缺可能导致使用耐药性更强的抗菌药物，从而加剧抗菌素耐药性问题。与原用药相比，替代治疗方案的成功率并不总是非常好。

**引言**
在德国和奥地利，患者受到药品短缺的影响。2023年8月，柏林法定健康保险医生协会（“Kassen?rztliche Vereinigung”）进行的一项会员调查显示，81%的医生表示他们的患者难以从药店获得他们开的药物。此外，54%的医生报告称，他们的患者越来越多地要求开具处方，以便在未来几个月内获得足够的药物供应[1]。PHAGRO（德国药品批发商联合会）于2024年9月和10月进行的一项代表性调查显示，一半的人从日常生活中意识到药品供应短缺的问题。29%的受访者亲身经历过所需药物在药店无法购买的情况，22%的受访者表示这种情况发生在他们的直系亲属身上[2]。在奥地利，大约六分之一的人受到药品供应短缺的影响[3]。

**材料与方法**
调查重点关注20种选定药品的供应短缺及其对患者的影响，包括阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、青霉素V（苯氧甲基青霉素）、头孢呋辛、头孢克洛、红霉素、复方磺胺甲噁唑、布洛芬、对乙酰氨基酚、乌拉地尔、美托洛尔、氨氯地平、坎地沙坦、他莫昔芬、甲氨蝶呤、氟西汀、劳拉西泮、人胰岛素、沙丁胺醇和泼尼松龙。这20种药品的选择是随意的，目的是确保数据集足以充分了解供应短缺的后果，同时将调查参与者的工作负担降至最低。除了乌拉地尔和头孢克洛外，所有列出的药品都包含在WHO（世界卫生组织）的基本药物清单中[4]。欧盟药品管理局（EMA）发布的紧急药品清单也涵盖了其中大部分药品。未包含的药品有乌拉地尔、头孢克洛、布洛芬、美托洛尔、氨氯地平、坎地沙坦和氟西汀[5]。药品的选择基于BfArM（德国药品和医疗产品研究所）的数据库，制药公司可以在该数据库中报告其产品的供应短缺情况[6]。此外，还参考了“Gelbe Liste”来收集供应短缺的信息。药品根据“Rote Liste”中的分类进行分类[8]。有关BfArM数据库、“Gelbe Liste”和“Rote Liste”的更多信息，请参阅补充文件。

**调查实施**
在线问卷使用SoSci Survey工具制作，并在www.soscisurvey.de网站上提供给参与者。许可证持有者为德国慕尼黑的SoSci Survey GmbH公司的Dominik Leiner博士[9]。调查于2024年1月7日开始，2024年8月4日结束，目标对象是在德国和奥地利工作的医生。调查涵盖了所有医学领域，因此联系了各医学协会以及法定健康保险医生协会。同时，也联系了全科医生协会和内科医生协会，因为这些领域的会员人数最多[10]。最终，德国有75个医生协会、奥地利有26个医生协会参与了调查并协助了调查的推广（见补充文件图S5、图S6）。

**数据分析**
调查响应数据的分析使用Python在Jupyter Notebook中完成，使用了pandas、numpy和matplotlib工具。未完成的问卷部分被排除在外。图1和图3中的95%置信区间是根据误差范围计算的：$$\:{MOE}_{95}\approx\:1.96\:\sqrt{\frac{{\sigma\:}^{2}}{n}}$$

**结果总结**
共有895名医生参与了调查。其中665名医生在德国工作，190名医生在奥地利工作。奥地利的参与者主要集中在上奥地利州，该州占参与者的半数；其他联邦州的医生参与比例较低，其中下萨克森州（54%）和图林根州（25%）的参与比例较高。所有联邦州的医生都有代表。超过一半的参与者是全科医生，其次是内科专家和儿科医生。

在观察期间，除布洛芬外，所选药品的短缺持续时间均超过11个月。关于短缺持续时间和报告药品数量的详细数据见补充文件图S1、S2、S3和S4。表S1还提供了有关调查药品选择的进一步信息。

**医生应对药品短缺的方式**
对于调查中涉及的抗菌药物，当相应药品短缺时，医生最常选择替代药物（至少67%的医生如此，见图1）。然而，对于镇痛药布洛芬和对乙酰氨基酚，选择其他替代措施的比例更高（分别为33%和38%）。相比之下，在替代抗高血压药物时，更多医生选择相同药物的不同剂量（分别为13%和15%）。在替代他莫昔芬时，最多42%的参与者选择先等待而不开具新药。

**调查问卷的设计**
治疗效果的评估采用1-6分制，1表示替代方案的效果非常差，6表示效果非常好。青霉素V在很大程度上被阿莫西林取代。然而，青霉素V也被头孢菌素或大环内酯类抗生素所替代。最常选择的头孢菌素和大环内酯类抗生素属于“观察组”。头孢呋辛（观察组）和头孢克洛（观察组）在很大程度上被青霉素（可获取组）或其他头孢菌素（观察组）所取代。红霉素（可获取组）则主要被其他大环内酯类抗生素（如阿奇霉素，观察组）所替代。复方新诺明主要被硝呋妥因（可获取组）和磷霉素（观察组）所取代。总体而言，在因供应短缺而更换抗菌药物时，通常会选择“观察组”中的替代品——这些替代品具有更广的抗菌谱和更高的耐药性风险。其他药物：67%的医生将布洛芬替换为对乙酰氨基酚（图2A）。70%的受访者也使用布洛芬作为对乙酰氨基酚的替代品（图2B）。布洛芬和对乙酰氨基酚最常被美洛昔康替代（图2A, B）。乌拉地尔主要被莫沙地尼（33%的受访者）和多沙唑嗪（23%的受访者）所替代（图2C）。42%的医生选择舍曲林作为氟西汀的替代品。19%的医生选择西酞普兰作为氟西汀的替代品（图2D）。劳拉西泮主要被地西泮（31%的医生）、奥沙西泮（14%的医生）和阿普唑仑（13%的医生）所替代。24%的受访者选择福莫特罗代替沙丁胺醇（图2E）。不含和含异丙托溴铵的福莫特罗是仅次于沙丁胺醇的第二大常用替代品（图2F）。

**图2**：这项调查中医生选择的替代药物。调查问题：您最常选择哪种替代品来代替布洛芬（A）、对乙酰氨基酚（B）、乌拉地尔（C）、氟西汀（D）、劳拉西泮（E）或沙丁胺醇（F）？标签“其他”汇总了调查结果中仅提及一次的所有替代药物。总回答数：A：84；B：44；C：55；D：36；E：99；F：71。由于响应率过低，无法对调查中其他药物的替代品做出评价。

**治疗成功率评估**
总体而言，德国和奥地利的医生在调查数据上的回答没有显著差异。为了分析患者治疗效果的变化程度，从医生的角度来看，调查评估了替代品的治疗效果（图3）。

**图3**：根据1-6的评分标准，1表示替代品的治疗效果与原定药物相比非常差，6表示非常良好。95%的置信区间以每列中的垂直线表示。大多数药物在“其他药物”和“其他剂型/剂量”之间的治疗效果没有显著差异，大多数药物的治疗效果评分在4以上。例外的是乌拉地尔和劳拉西泮，其替代品的治疗效果评分低于4。

**讨论**
**基于调查结果的药物短缺对患者的影响**
- **剂量变化**：在抗高血压药物方面，超过20%的受访者报告在大多数情况下更换了相同药物的不同剂量。这可能涉及调整患者服用的药片数量。当抗高血压药物的剂量发生变化时，可能需要密切监测血压。一项使用电话访谈数据的横断面分析显示，48.1%的患者出现了至少一次用药错误[13]。因此，剂量变化可能导致患者用药更加混乱，从而导致错误的用药剂量。
- **剂型变化**：在布洛芬和对乙酰氨基酚的情况下，剂型经常被更换。由于这两种药物的糖浆剂型最常缺货，儿童可能不得不吞服药片而非糖浆剂型。即使对于抗菌药物，固体口服剂型也不适合幼儿和学龄前儿童[14]。
- **无处方/等待**：他莫昔芬的短缺通常通过暂停治疗或延迟开始治疗（无需处方）来应对。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，用于治疗绝经后和绝经前的乳腺癌[15]。然而，停止他莫昔芬治疗与早期乳腺癌患者的死亡率增加有关[16]。BfArM建议更换他莫昔芬，但这些替代品往往伴有更多的不良反应。芳香化酶抑制剂与GnRH类似物的组合是他莫昔芬的替代方案之一，而未经替代地暂停治疗则不被推荐[17]。一项关于肿瘤药物的回顾性队列研究和医生调查显示，在34.8%的情况下，替代药物具有更高的毒性[18]。

**抗菌药物**：在选择替代抗菌药物时，应特别注意其耐药性风险。一些替代品的耐药性风险高于原定药物。AWaRe分类中的“可获取组”抗菌药物被“观察组”抗菌药物所取代，这可能导致由于供应短缺而增加抗菌耐药性的风险。不受控制的抗菌耐药性（AMR）后果严重，预计到2025年至2050年，AMR将导致3910万人死亡[19]。根据德国抗生素耐药性战略（DART-2030），到2030年，至少65%（2024年为62.8%）的抗生素消费应来自“可获取组”抗菌药物[20, 21]。然而，此处提到的药物短缺可能会阻碍这一目标的实现。

**其他药物**
- **止痛药**：布洛芬和对乙酰氨基酚的第二大常用替代品是美洛昔康（图2AB）。布洛芬和对乙酰氨基酚的替代品表明系统的脆弱性，因为这些药物的最佳替代品也面临供应短缺问题。这形成了一个恶性循环：一种药物的缺失导致其替代品的缺失，进一步加剧了短缺。依赖美洛昔康作为二线替代品使情况更加复杂，因为它可能不足以弥补两种药物（布洛芬和对乙酰氨基酚）的短缺[2AB]。
- **PRISCUS清单**：PRISCUS清单列出了177种不应使用或应在老年和多病患者用药时特别谨慎使用的药物[35]。该清单由德国医学协会药物委员会和其他项目合作伙伴共同编制。调查结果显示，未列入PRISCUS清单的药物被清单上的药物所替代（例如，对乙酰氨基酚被布洛芬替代，乌拉地尔被莫沙地尼替代），这对老年患者构成更大风险[36]。
- **治疗成功率**：对于大多数药物，“不同剂型或剂量”与“不同药物”的治疗效果在误差范围内相似。然而，乌拉地尔和劳拉西泮的替代品在治疗效果上的评分较低（图3）。乌拉地尔的片剂形式是最常缺失的剂型，作为一种备用抗高血压药物[29]，除非无法用其他抗高血压药物调整血压，否则不会常规使用。这可能导致治疗效果较差。劳拉西泮的替代疗法效果较差可能归因于剂型问题。最常缺失的剂型是片剂或口腔崩解片，而选定的替代药物（如地西泮、奥沙西泮和阿普唑仑）仅在德国以口服片剂形式批准[37]。口腔崩解片相比普通片剂起效更快[38]。如果因缺乏替代品而延迟缓解焦虑或不安，可能会影响治疗效果。
- **其他影响**：药物短缺还可能导致用药错误（41%），甚至在131名门诊患者和854名住院患者中导致死亡[42]。2018年欧洲医院药剂师协会的一项调查发现，20%的受访者表示因供应短缺导致患者住院时间延长[44]。2023年的类似调查也发现，近30%的医院药剂师证实了这种影响[39]。此外，供应短缺还导致治疗开始延迟[39, 44]，进而延长住院时间。劣质替代治疗也可能导致住院时间延长[18]。

**总结**
药物短缺对患者和社会有多方面的影响：用药错误更常见，尤其是当转向不太知名的替代药物时（如果这些替代药物效果较差、不良反应较多或需要特殊的给药方案）。药物短缺还可能导致用药错误，甚至造成死亡[42]。2018年欧洲医院药剂师协会的调查发现，20%的参与者表示因供应短缺导致患者住院时间延长[44]。供应短缺还可能导致治疗开始延迟[39, 44]，从而延长住院时间。此外，劣质替代治疗也可能导致住院时间延长[18]。2019年的一项范围研究检查了供应短缺情况下的医疗结果，发现16项研究中有10项显示供应短缺导致死亡率增加[40]。药品短缺还导致药品价格上涨（45），特别是在仿制药短缺的情况下[46]。在中国，2019年至2021年间药品价格上涨了27.57%，而无短缺药物的年价格上涨率为11.62%[47]。其次，可以推断出受到供应短缺严重影响的外科医生更有可能参与这项调查，而那些受影响较小或未受到影响的医生可能在调查中代表性不足。第三，该调查依赖于参与者对过去事件的回忆，这可能会导致回忆偏差以及报告偏差。第四，并非所有参与者都完成了问卷调查，从而导致随访数据的缺失。第五，参与者在各个州的分布不均也可能影响调查结果。

结论：该调查概述了由于20种药物供应短缺而引起的外科医生对替代疗法措施及其效果的评估。这一评估基于德国和奥地利执业医生的主观评价。对于许多受影响的药物，医生可以选择不同剂型或剂量的原药。然而，对于抗菌药物，大多数医生不得不选择替代药物，这可能会增加治疗失败或耐药性发展的风险。值得注意的是，乌拉地尔（urapidil）和劳拉西泮（lorazepam）的治疗效果评价低于其他药物。对于其他药物，治疗效果的评分低于6分中的5分，表明其效果不如预期中的好。未来的研究应更详细地调查治疗效果，包括在较长时间内测量特定临床情况下替代药物的使用情况，并将其与不可用药物的使用情况进行比较。本次调查的重点是医生的主观评估，以揭示治疗效果之间的显著差异。自2020年4月以来，德国成立了一个特别工作组，以确保重症监护病房的药物供应，该工作组汇集了多方利益相关者，制定了关键药物的可靠清单，并开发了应对供应短缺的模型程序。此外，还确定了德国的具体需求和生产能力，并采取了措施以避免重症监护治疗中的供应问题[49]。此外，应培训医务人员应对未来的供应短缺情况，并协助医生选择替代药物，以减少不良药物反应和用药错误。