社区获得性肺炎会改变儿童心脏电生理活动的昼夜节律调节

《European Journal of Pediatrics》：Community-acquired pneumonia alters circadian regulation of cardiac electrophysiology in children

　　摘要
已有研究描述了社区获得性肺炎（CAP）对儿童心脏电生理的影响；然而，其与生理性昼夜节律调节之间的关系仍不清楚。本研究旨在评估CAP患儿与健康对照组在心电图参数上的晨晚变化。共有36名CAP患儿和47名健康对照组参与了研究。研究人员在早晨和晚上分别进行了心电图记录，分析了心率、心房传导参数和心室复极化指数，以评估时间效应、组间差异以及时间与组间的交互作用。结果显示，CAP患儿在两个时间点的心率均高于对照组，心房传导参数也较短。肺炎组的心室复极化指数有所增加，但Tp-e/QT和Tp-e/QTc比值未见显著的时间变化。健康对照组的前额QRS-T角度表现出有限的昼夜变化，而肺炎组则未观察到显著的时间变化。Tp-e/QT、Tp-e/QTc和QTc之间的关联随测量时间的不同而有所差异。

结论
与健康儿童相比，CAP患儿存在心房传导和心室复极化的改变。这些发现表明，CAP可能与特定电生理关系的时间变化有关，而非生理性昼夜节律调节的完全丧失。

图形摘要
该图展示了社区获得性肺炎（CAP）在儿童中的亚临床心脏效应和选择性昼夜调节。CAP患儿表现出心率升高、心房传导（PR间期）减慢以及Tp-e比值改变。尽管昼夜节律调节保持正常，但这些功能和可逆的变化强调了进行多维度、时间敏感的心电图评估的必要性。

已知信息
• 社区获得性肺炎（CAP）会影响儿童的心脏电生理参数。
• 昼夜节律变化会影响生理条件下的心电图参数。

新发现
• CAP患儿与健康对照组相比，心房传导和心室复极化存在改变。
• CAP与特定电生理关系的时间变化有关，而非昼夜节律模式的完全紊乱。

引言
肺炎是全球儿童发病率和住院率的主要原因之一，其影响不仅限于肺部，还伴随着显著的系统性炎症和自主神经反应[1, 2]。社区获得性肺炎（CAP）是指在近期未住院的健康个体中发生的肺炎[3]。急性感染期间促炎细胞因子的释放、交感神经系统的激活以及可能伴随的缺氧，即使在没有结构性心脏病的儿童中，也会影响心脏电生理特征[3, 4, 5]。
心脏电活动受昼夜节律的调节，这种调节主要依赖于交感神经系统和副交感神经系统之间的平衡[6, 7, 8, 9]。在急性炎症状态下，这种生理平衡可能被打破，导致心肌电异质性增加[7]。心电图（ECG）中的P波持续时间、PR间期和QRS持续时间反映心脏传导情况，而QTc间期、Tp-e间期和Tp-e离散度被认为是心室复极化异质性的无创指标[10, 11, 12, 13]。炎症介质和自主神经功能障碍已被证明可以独立于电解质紊乱影响这些参数[14, 15, 16, 17]。目前尚不清楚急性炎症性疾病对儿童心脏电生理昼夜节律调节的影响[18, 19, 20, 21]。因此，本研究通过比较CAP患儿和健康对照组在早晨和晚上的心电图参数，评估肺炎对心脏传导和心室复极化的生理昼夜调节的影响。

材料与方法
本研究为前瞻性、观察性、双中心病例对照研究，遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。研究获得了Batman培训与研究医院科学研究伦理委员会的伦理批准（批准日期：2025年2月20日；批准编号：415）。所有参与者在入组前均获得了父母或法定监护人的书面知情同意。
共有60名CAP患儿被纳入研究，经过排除可能影响心电图测量的电解质失衡病例后，最终纳入36名肺炎患儿和47名年龄和性别匹配的健康儿童（3-18岁）。肺炎组的所有患儿均因CAP住院治疗。诊断基于发热、咳嗽、呼吸急促、呼吸窘迫和异常肺部听诊等临床表现，以及所有患者均进行的胸部X光检查，结果符合肺炎表现。病因分类（病毒性或细菌性）基于临床评估、实验室结果和影像学检查。必要时进行了血液培养，但在心电图记录时所有患儿的血液培养结果均为阴性。研究中包括了病毒性和细菌性病例。未使用标准评分系统来评估肺炎的严重程度，因缺氧住院但临床情况稳定的患儿也被纳入研究。为了获得同质的患者群体，排除了需要重症监护、符合严重肺炎标准或需要机械通气的患儿。研究组包括病情较轻的CAP患儿，他们在病房层面接受监测。先天性心脏病、已知心律失常、系统性炎症或自身免疫性疾病、慢性肺疾病、肾功能或肝功能异常、电解质失衡或使用可能影响心脏传导和复极化药物的患儿也被排除在外。0-2岁的儿童也被排除在分析之外，因为这个年龄段的儿童心脏复极化参数存在生理性变异，会增加测量的不确定性。
数据来源于Mardin培训与研究医院和Batman培训与研究医院。心电图测量在患儿入院第一天进行。每位参与者在同一天进行了两次标准12导联心电图记录，一次在早晨，一次在晚上。对照组的心电图测量也在相同时间点进行。选择这些时间点是为了反映自主神经系统活动的全天变化。文献表明，心电图参数（如心率变异性和QT间期）在一天中的不同时间会有所变化[9, 22, 23, 24]。因此，本研究通过早晨和晚上的心电图记录来评估自主调节的潜在日变化。在记录心电图期间记录了患儿的体温。入院第一天的发热患儿接受了退热治疗。心电图记录在无发热期间进行。

心电图记录
使用校准过的数字心电图系统，以25 mm/s的纸速和10 mm/mV的幅度获取标准12导联心电图。为了评估昼夜变化，心电图记录在两个标准时间点进行：早晨（08:00–10:00）和晚上（18:00–20:00）。这些时间点旨在反映自主神经系统活动的生理差异阶段。所有记录均在安静房间内进行，环境温度受控，并且患者在仰卧位休息至少10分钟后进行。心电图测量由同一位研究者完成。

心电图分析
心电图测量使用高分辨率数字心电图记录的电子测量仪器手动完成。从标准12导联心电图中测量心率、PR间期、QRS持续时间、QT间期和校正后的QT（QTc）。为了减少测量误差，所有测量值均通过平均三个连续的心动周期来获得。QT间期从QRS波群的开始到T波的结束进行测量。T波的结束定义为T波下降支与等电线的交点（切线法）。这种方法有助于减少测量误差，特别是在T波终止不明确的情况下。QT间期使用Bazett公式（QTc）进行心率校正[25]。
Tp-e间期定义为T波峰值与T波结束之间的时间。测量在胸前导联（V2–V6）进行。为了最清晰地评估T波形态，选择了合适的导联。T波峰值被认为是波形达到最大振幅的点。如有必要，使用切线法确定T波的结束。为了最小化测量误差，所有测量均使用高分辨率数字心电图记录上的电子测量卡尺手动完成。T波终止不明确、振幅低或基线伪差较大的导联被排除在分析之外。Tp-e离散度计算为可测量导联中Tp-e最大值和最小值之间的差异。此外，还计算了Tp-e/QT和Tp-e/QTc比值以评估心室复极化异质性[26, 27]。

实验室和临床数据
在肺炎患儿诊断时及健康对照组评估期间，获取了常规实验室参数，包括全血细胞计数和C反应蛋白（CRP）水平。本研究中仅评估了CRP这一炎症标志物。为了排除电解质和代谢对心室复极化参数的潜在影响，确认所有参与者的基线电解质水平在正常参考范围内。

人工智能工具的使用
基于人工智能的工具（ChatGPT、OpenAI）仅用于手稿的语言编辑和改进。这些工具未用于研究设计、数据收集、数据分析或结果解释。作者对稿件的内容负全责。

统计分析
连续变量以平均值±标准差表示。数据分布使用Kolmogorov–Smirnov检验和视觉方法（直方图和Q–Q图）进行评估。对于不符合正态分布的变量，使用非参数检验。组间年龄分布使用Mann–Whitney U检验进行比较，性别分布使用卡方检验进行比较。根据数据分布，使用配对t检验进行组内晨晚比较。时间效应、组效应（CAP患儿与健康对照组）以及晨晚测量之间的时间×组交互作用使用线性混合模型进行分析。时间变量作为被试内因素，组变量作为被试间因素。使用Spearman相关性分析分别评估了Tp–e和Tp–e离散度与QTc之间的关系。随时间不变的参数未纳入交互作用分析中。统计分析使用IBM SPSS Statistics软件（IBM公司，纽约州阿蒙克）进行。所有测试中，双尾p<0.05被认为具有统计学意义。

结果
CAP组的中位年龄为5.0岁（4.0–8.5岁），而对照组的中位年龄为7.0岁（5.0–9.0岁）。两组在年龄分布上没有统计学上的显著差异（p=0.087）。同样，性别分布上也没有统计学上的显著差异（p=0.935）。
在比较两组早晨和晚上的心电图测量结果时，对照组大多数参数在早晨和晚上测量之间没有显著差异（所有p>0.05）。然而，在对照组中，晚上的QRS-T角比早晨测量时更小，这种差异具有统计学意义（p=0.049）。在肺炎组中，早晨和晚上的测量结果显示心率、P波持续时间、PR间期、QRS持续时间、QT、QTc、Tp-e间期、Tp-e离散度和Tp-e/QT及Tp-e/QTc比率没有显著变化（所有p>0.05）。然而，晚上测量显示心率（p=0.098）、P波持续时间（p=0.090）、QTc（p=0.083）和Tp-e间期（p=0.108）有边缘性的统计学趋势变化。总体而言，两组中显示出明显昼夜变化的参数数量有限，心电图复极化和传导参数基本稳定（表1）。

表1 健康对照组和社区获得性肺炎患儿的早晨和晚上心电图参数

时间、组别以及时间×组别交互作用对心电图参数的影响总结在表2中。组别效应在心率、P波持续时间、PR间期、QRS持续时间、QT间期、QTc间期、Tp-e间期、Tp-e离散度和Tp-e/QT比率方面具有显著性（所有p<0.001）。相比之下，Tp-e/QTc比率和QRS-T角在组别效应上不显著（p>0.05）。时间效应在PR间期（p=0.030）、Tp-e间期（p=0.033）和QRS-T角（p=0.027）方面具有显著性。其他心电图参数在早晨和晚上测量之间没有显著变化。时间×组别交互作用仅在心率（p=0.026）和P波持续时间（p=0.036）方面具有显著性。其他参数没有观察到时间×组别交互作用。在整个研究过程中，没有任何参与者出现ST段压低或T波倒置。

表2 时间、组别以及时间×组别交互作用对心电图参数的影响

表3 分别评估了Tp-e间期、Tp-e离散度和基于比率的复极化指数（Tp-e/QT和Tp-e/QTc）与QTc之间的关系（表3）。早晨和晚上测量中，Tp-e间期和Tp-e离散度与QTc之间没有显著相关性（所有p>0.05）。相比之下，Tp-e/QT比率在早晨测量中与QTc有中等且统计学上显著的相关性（r=-0.360，p=0.031），而在晚上测量中这种相关性不显著。Tp-e/QT比率在早晨和晚上测量中都与QTc有强烈且显著的相关性（早晨：r=-0.618，p<0.001；晚上：r=-0.427，p=0.009）。

表3 肺炎组中QTc与Tp-e相关指数之间的相关性

CAP患儿与健康对照组之间的血清电解质水平没有显著差异（表4）。尽管肺炎组的CRP水平 tend to be higher，但这种差异没有统计学意义（p=0.187）：血清钠（p=0.164）、钾（p=0.334）、氯（p=0.101）、钙（p=0.858）、磷（p=0.461）、镁（p=0.348）和葡萄糖（p=0.567）水平。

讨论
儿童时期的社区获得性肺炎与全身炎症和自主神经激活有关；然而，其对心脏电生理学的时间效应尚未完全明确。在本研究中，CAP与早晨和晚上评估时心房传导和心室复极化的可测量变化相关。虽然健康儿童表现出稳定的昼夜模式，但CAP的特点是昼夜调节的有限但特定的改变。
在儿科心电图中，QRS轴显示出年龄依赖性变化：新生儿和婴儿的QRS轴通常更偏向右侧，这种轴在儿童期逐渐向左侧移动，通常在后期儿童期达到成人范围[28]。在我们的研究中，两组之间的年龄分布相似，这最小化了年龄对QRS轴和其他电生理测量的潜在影响。
在健康儿童中，早晨和晚上测量之间心电图参数的一致性支持了生理条件下的心脏电稳定性[8]。心脏电生理学的昼夜调节通过自主神经和内在机制进行[29]。在我们的研究中，健康儿童的昼夜调节得以保持，但在CAP患儿中，心率在两个时间点都呈现增加，而不是预期的日间减少，这表明节律控制受损[30]。
心电图参数由自主神经机制动态调节，并表现出昼夜变化，在白天交感神经占优势时缩短，在夜间延长[31, 32]。在我们的研究中，CAP患儿在两个时间点的P波持续时间、PR间期和QRS持续时间都较短，这表明心房传导的稳定变化而不是时间依赖性变化。这可能是由于急性感染期间交感神经活动增加或心房传导的功能适应[8, 33, 34]。尽管在炎症过程中报告了传导时间的延长，但也有证据表明急性自主神经变化可能会缩短心房去极化时间[8, 33, 34]。
年龄可能会影响QRS轴的方向，较年幼的儿童倾向于具有更偏向右侧的轴。在解释我们的心电图发现时考虑了这一点。
时间×组别交互作用在心率和P波持续时间方面被发现，表明CAP患儿的生理性夜间减缓明显减弱。QRS持续时间和复极化参数中缺乏这种交互作用表明，肺炎对昼夜调节的影响主要通过心房和节律反应体现出来。这一发现表明，该疾病通过抑制而不是完全消除昼夜节律来重塑正常的昼夜模式。已知自主神经系统活动的变化可以通过调节心房肌细胞中的离子通道表达和功能来影响心房传导和窦房结活动[8, 35, 36, 37]。
心室复极化是心脏电生理学的一个关键组成部分，由自主神经活动与内在心脏时钟机制之间的相互作用调节[6, 7, 8]。昼夜时钟基因通过调节心脏离子通道来促进复极化的时间稳定性[9]。在我们的研究中，健康儿童的心室复极化参数在一天中的变化有限，但在组间存在差异；这表明观察到的变化主要是疾病相关而非时间依赖性的[38]。
在我们的研究中，Tp-e/QT和Tp-e/QTc比率被评估为相对于QT间期的心室复极化异质性的标准化指标。健康儿童早晨和晚上测量之间这些比率的相似变化表明，在生理条件下复极化异质性以时间稳定的方式维持。肺炎患儿这些比率比对照组更高，但根据测量时间没有显著变化，这表明复极化异质性的增加持续存在，但没有形成昼夜模式。这项研究的一个重要且新颖的观察结果是，它关注的是复极化参数之间关系的时间依赖性变化，而不是它们的绝对值。值得注意的是，在CAP患儿中，QTc和基于Tp-e的比率在早晨存在显著相关性，但在晚上减弱或消失。这表明昼夜调节可能对复极化动态的内在一致性有更大的影响，而不是对个别心电图测量值的影响。临床上，这些发现强调了在解释复极化标志物时考虑测量时间的重要性，特别是在急性炎症条件下。
前额QRS-T角提供了一个综合的测量心室去极化-复极化异质性的指标，并与各种心脏状况中的不良结果相关[38]。在本研究中，健康儿童的早晨和晚上前额QRS-T角存在小的但统计学上显著的差异，表明心室电对齐的生理调节得以保持。相比之下，CAP患儿没有观察到显著的时间变化。重要的是，两组的绝对QRS-T角值都低于已建立的病理阈值，这表明观察到的变化不太可能反映结构性心肌损伤。相反，这些发现支持了与CAP相关的电生理改变可能是由功能性、可逆的、主要是暂时的自主神经和炎症效应驱动的观点[39, 40, 41]。
所有参与研究的儿童的电解质水平都在正常范围内，并且在组间相当。同样，CRP水平也没有显著差异。这一发现可能反映了使用单一炎症生物标志物的局限性，因为CRP是一个相对晚期的反应物，可能无法充分反映急性炎症或神经免疫过程。相对较低的CRP升高可能与包括了临床稳定的、非严重的CAP病例有关。因此，观察到的心电图变化可能与CRP水平不完全相关，可能与自主神经机制有关。
病理生理学上，全身炎症、交感神经过度活跃和氧化应激已被证明会影响中枢昼夜调节和周围心脏时钟基因的表达[42, 43, 44]。据报道，炎症细胞因子可能会破坏分子时钟功能，导致离子通道表达的变化和心脏电活动的时序协调受损[45]。尽管本研究没有直接评估时钟基因表达或自主神经生物标志物，但观察到的电生理变化与部分昼夜调节一致，而不是完全的昼夜崩溃。这一区别在儿科人群中尤为重要。临床上，我们的发现表明，在评估CAP患儿的心脏电生理学时，不应仅依赖QT或QTc等单一参数。包括心房传导指数、复极化异质性标志物和基于比率的参数的多维方法可以提供对急性感染期间心脏电适应的更全面评估。即使在临床稳定的儿童中，也观察到了心率调节、心房传导和心室复极化的可测量变化，表明可能存在亚临床的心脏参与[46]。
特别是，Tp-e和基于Tp-e的比率的增加表明，在急性感染期间心室复极化异质性暂时增加，即使没有显著的电解质失衡或结构性心脏病。选择性减弱昼夜调节，而整体昼夜调节基本保持，表明单时间点的心电图评估可能低估了时间依赖性的电生理变化。
总之，与健康对照组相比，CAP患儿在心房传导和心室复极化方面观察到可测量的变化。尽管整体昼夜调节基本保持，但节律控制和心房传导模式的选择性变化表明了重塑而非生理节律的丧失。QTc和基于Tp-e的指数的时间依赖性变化表明，在急性儿科感染期间解释心电图时时间背景的重要性。

研究的局限性
本研究有几个局限性。首先，心电图记录仅在两个时间点进行，而不是连续监测。其次，样本量相对较小。第三，病毒性和细菌性肺炎之间的病因区分主要基于临床评估。第四，由于采用横断面设计，无法评估恢复期间心脏参数的标准化。此外，由于患者没有分为轻度和中度肺炎亚组，因此无法研究亚组之间心电图参数的潜在差异。未评估肺炎患者前额平面电轴变化与肺气陷闭或肺机械变化之间的关系。气陷闭在病毒性肺炎中尤为常见，可能是影响心脏电轴变化的潜在因素；然而，由于我们的研究没有通过影像学评估肺机械效应或气陷闭，因此无法确定这种关系。未来涉及连续心电图监测和昼夜生物标志物的研究可能会提供对急性感染期间心脏电生理学时间动态的更深入见解。