嗜酸性食管炎患者在接受布地奈德治疗期间发生口腔和食管念珠菌病的风险因素

《Internal and Emergency Medicine》：Risk factors for oral and esophageal candidiasis during budesonide treatment in eosinophilic esophagitis patients

　　**摘要**
嗜酸性食管炎（EoE）的一线治疗药物是布地奈德口腔崩解片（BOT），但仅有极少数患者会出现口腔和食管念珠菌感染。本研究的目的是评估EoE患者在接受布地奈德治疗期间发生口腔和食管念珠菌感染的风险因素。通过回顾性研究，纳入了所有在我中心接受BOT治疗的EoE患者，分析了念珠菌感染的发病率、部位、发病时间、治疗前胃镜检查中的嗜酸性粒细胞计数，以及是否同时使用质子泵抑制剂（PPI）及其剂量。共有46名接受BOT治疗的EoE患者参与了研究，其中7名（15%）发生了口腔和/或食管念珠菌感染。这7名患者中有4名（57%）同时使用PPI，且剂量均为每天40毫克或更高；而没有念珠菌感染的患者中也有38%（41%）使用PPI，剂量同样为每天40毫克或更高。治疗前，念珠菌感染患者的嗜酸性粒细胞平均计数为45/高倍视野（HPF），而未感染患者为33/HPF。研究表明，同时使用PPI和高嗜酸性粒细胞计数可能是EoE患者发生念珠菌感染的风险因素。

**引言**
嗜酸性食管炎（EoE）是一种慢性进行性疾病，其特征是食管内以嗜酸性粒细胞为主的炎症。该病的病因复杂，涉及遗传、抗原、环境及免疫系统等因素[1]。全球成人患病率约为每10万人中有42.2例，且过去几十年发病率呈上升趋势。虽然疾病识别能力的提高在一定程度上解释了这一流行病学现象，但仍需进一步研究[2,3,4]。确诊需进行多次食管活检，活检结果需显示每个高倍视野至少有15个嗜酸性粒细胞[5]。治疗手段包括饮食调整和药物治疗。

2017年之前，一线治疗药物为质子泵抑制剂（PPI），尽管PPI被批准用于治疗反流性食管炎和非糜烂性反流病，但其适应症中并未明确包含EoE。随后，局部使用皮质类固醇成为新的治疗选择。布地奈德口腔崩解片（BOT）获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，可用于EoE的治疗[6]。这一批准基于一项随机对照试验（RCT），该试验显示治疗六周后临床-组织学缓解率为57.6%，十二周后为85%；另一项开放标签诱导研究也显示六周后的缓解率为69.9%[7]。目前，布地奈德在临床、内镜和组织学改善方面的疗效已得到充分证实。局部使用皮质类固醇在长期缓解维持方面也表现出良好的安全性[8, 9]。多项关于不同局部皮质类固醇制剂的研究表明，其短期和中期安全性良好，且与安慰剂相比，接受治疗的患者严重不良事件的发生率并未显著增加[7]。在接受各种局部皮质类固醇治疗的患者中，有高达15%出现了食管念珠菌感染[10,11,12,13,14,15,16,17]。在这种情况下，建议使用抗真菌药物来治疗真菌感染。未来需要开展长期RCT和现实生活中的前瞻性研究，以评估各种局部皮质类固醇治疗的潜在不良反应的发生率和严重程度，并为长期接受此类治疗的患者制定随访策略。

**材料与方法**
本研究回顾了2022年3月至2023年11月期间，在A. Gemelli大学综合医院接受BOT治疗（诱导期：每天1毫克，维持期：每天0.5毫克）的所有嗜酸性食管炎患者。共纳入46名患者，其中40名为男性。患者信息来自内科和胃肠病学部门的罕见胃肠道和肝脏疾病数据库，所有患者均因活动性嗜酸性食管炎而接受BOT治疗。病理诊断基于食管活检结果，至少在一个高倍视野中嗜酸性粒细胞计数≥15个/HPF，且排除了其他导致食管嗜酸性粒细胞增多的原因。患者需在非进食、非饮水、非刷牙、非漱口的情况下，将药片压在舌头上服用，每次服药间隔至少30分钟。

在BOT治疗期间记录所有类型的不良事件。对于出现念珠菌感染的患者，详细记录了感染的具体位置。口腔念珠菌感染由患者自述，并通过口腔检查确认，表现为口腔和咽喉部的白色或红斑样病变。后续内镜检查发现黏膜上附着有斑块样病变，经组织学分析确诊为食管真菌感染。感染特征包括感染发生时间（以周计）、持续时间（以天计）、症状出现情况以及治疗策略（局部或全身抗真菌治疗）。分析了治疗前进行的胃镜检查数据，使用经过验证的EoE内镜参考评分（EREFS）对内镜表现进行量化。组织学结果通过详细审查病理报告得出，重点关注活检位置、嗜酸性粒细胞数量、嗜酸性粒细胞微脓肿的存在以及其他相关特征。组织学缓解定义为嗜酸性粒细胞密度≤15个/0.3 mm2；深度/完全缓解定义为嗜酸性粒细胞密度≤5个/0.3 mm2[18]。我们还分析了诱导治疗开始12周后的胃镜检查结果。

**结果**
共有46名EoE患者参与了研究，其中40名为男性，6名为女性。患者平均年龄为37岁±11岁（标准差SD）。将患者分为两组：一组39名无念珠菌感染，另一组7名有念珠菌感染。临床和病理特征见表1。

**念珠菌感染的表现与治疗**
BOT治疗期间唯一记录的不良事件是口腔/食管念珠菌感染，未发现其他相关因素。
- 7名（15%）患者在治疗期间发生了念珠菌感染。
- 其中6名（85%）处于诱导期（每天1毫克），1名（15%）处于维持期（每天0.5毫克，见图1）。
- 5名（71%）患者出现口腔感染，2名（29%）出现食管感染。在诱导期，3名患者因反复或严重口腔念珠菌感染而停止治疗（2名因反复感染，1名因严重感染）。
- 口腔感染患者的治疗开始时间为诱导期后约10周，食管感染患者为约20周。
- 口腔感染患者表现为口腔和咽喉部的白色或红斑样斑块，感染持续约10天，通过局部抗真菌治疗（尼斯塔汀悬浮液，每天口服40万单位，持续10天）成功治愈。
- 所有食管念珠菌感染病例均为无症状，通过内镜发现。患者接受氟康唑治疗（第一天口服400毫克，随后每天200–400毫克，持续14天）。

**内镜和组织学特征**
治疗前的内镜结果显示，有念珠菌感染患者的EREFS评分平均为2分，无感染患者为1.5分。
- 治疗后，有念珠菌感染患者的评分降至1.5分，无感染患者降至1.3分。
- 7名念珠菌感染患者治疗前嗜酸性粒细胞计数均≥35/HPF，平均计数为45±8.6/HPF；无念珠菌感染患者的平均计数为33±21/HPF。
- 所有患者在接受BOT治疗后均达到组织学缓解。

**伴随治疗**
- 所有患者均未接受其他胃肠道治疗或全身性皮质类固醇治疗。
- 7名念珠菌感染患者中有4名（57%）同时使用PPI，剂量均为每天40毫克或更高（p<0.05）。其中3名患者因反复或严重口腔念珠菌感染而停止治疗。
- 15名无念珠菌感染患者中有15名（38%）同时使用PPI，其中6名剂量为每天40毫克或更高，9名剂量为每天20毫克。

**讨论**
嗜酸性食管炎是一种慢性免疫介导的疾病，其特征是食管内以嗜酸性粒细胞为主的炎症。最新指南指出，局部皮质类固醇在诱导期和维持期可有效促进组织学和临床缓解[5, 8, 9, 15]。其他治疗选择，如排除饮食和dupilumab，也可以考虑，但首选方法应根据患者特征进行准确评估。与安慰剂相比，局部类固醇具有良好的安全性，没有显著的严重不良事件，这一点已通过多项随机对照试验得到证实[10,11,12,15,16]。一项为期6周的EOS-2项目开放标签试验关于BOT使用的数据报告显示，在治疗期间有60名患者（33.1%）出现了药物不良反应[7]。其中只有3人经历了与治疗无关的严重事件。最常见的不良事件是感染和寄生虫感染（12.7%），其中15名患者（8.3%）出现了局部念珠菌病。所有这些患者的症状均为轻度或中度，并在局部治疗后恢复。据报道，在接受局部类固醇治疗的患者中，食管念珠菌病的发生率为15%[10,11,12,15,16]。在我们的研究中，我们调查了嗜酸性食管炎患者在接受布地奈德口腔崩解片治疗期间发生口腔和食管念珠菌病的风险因素。口腔念珠菌病通常由白色念珠菌引起，这种酵母菌根据环境的不同可以呈现为菌丝形或酵母形[20,21]。念珠菌是免疫功能正常个体的正常口腔微生物群的一部分。念珠菌病发生的风险因素包括极端年龄（幼儿和老年人）、代谢性疾病、免疫抑制状态、合并感染、营养不良、放射治疗、器官移植、长期类固醇治疗、抗生素治疗以及唾液腺功能减退[22,23]。关于食管念珠菌病，历史上它与HIV（人类免疫缺陷病毒）有关。然而，最近的一项研究表明，HIV患者的食管念珠菌病发病率有所下降，这归因于高效抗逆转录病毒治疗的普及。此外，非HIV患者的食管念珠菌病发病率也有所增加[24]。在最近的一项多中心回顾性病例对照研究中，Kimchy等人发现，既往器官移植、PPI（质子泵抑制剂）和皮质类固醇是非HIV患者发生食管念珠菌病的独立风险因素[25]。在此之前，Ogiso等人指出，对于免疫功能正常的患者，PPI的使用、萎缩性胃炎和胃切除术后是食管念珠菌病发生的关键风险因素[26]。质子泵抑制剂与食管念珠菌病之间的关联尚未完全明确。Nassar Y.等人在2018年的研究中报告了这种关联，解释说这种治疗可能与免疫功能正常患者的食管念珠菌病有关[27]。导致这种感染情况的潜在机制可能是胃酸分泌减少，从而可能引起相对性的低氯血症，改变胃内的pH值并诱发真菌紊乱[28]。此外，PPI会显著改变肠道微生物群[29]，破坏真菌菌群的平衡并增加念珠菌的定植[30]。还有报道指出，存在一种罕见的遗传因素，该因素会增加真菌感染的风险，这与NADPH氧化酶功能障碍[31,32,33]以及某些细胞因子（如肿瘤坏死因子α和白细胞介素10）的异常产生有关[34]。在我们的研究中，我们纳入了所有接受BOT治疗的患者。在这些患者中，我们识别并比较了两个亚组：一个亚组包括39名未发生念珠菌病的患者，另一个亚组包括7名（15%）发生口腔或食管真菌感染的患者，这是治疗期间唯一记录的不良事件。这些数据略高于文献中的报道[7,10,18]。所有这些患者除了类固醇治疗外，没有其他导致真菌感染的风险因素。关于同时使用的治疗，所有患者均未接受其他胃肠道治疗或全身性类固醇治疗。唯一报告的合并治疗是PPI。在发生念珠菌感染的患者中，57%的患者正在接受这种治疗，且所有患者的剂量均为每天40毫克或更高。发生真菌感染的亚组的PPI剂量显著高于未发生该副作用的亚组（p<0.05，见表1）。相比之下，未发生真菌感染的患者中只有38%正在接受这种药物治疗，其中只有41%的剂量为每天40毫克或更高。如前所述，同时使用PPI可能成为所有患者发生真菌感染的风险因素，尤其是在接受BOT治疗的嗜酸性食管炎患者中。根据文献[35,36]，原因包括PPI引起的胃酸屏障破坏和皮质类固醇的免疫抑制作用，这两种情况都发生在严重的食管炎症中，从而导致口腔和食管念珠菌的定植。此外，高剂量的PPI（如每天40毫克或更高）可能由于其更强的抑酸效果而增加真菌感染的易感性，这在感染组中得到了观察。另一个有趣的结果是，发生念珠菌感染的患者平均嗜酸性粒细胞计数（45±8.6/HPF）高于未发生感染的患者（33±21/HPF）。根据Cotton C.C.等人的一项8周随机试验的事后分析，嗜酸性粒细胞计数的峰值与疾病的严重程度无关[37]。然而，较高的嗜酸性粒细胞计数可能反映了更严重的炎症状态，这一点也从宏观观察中得到证实。实际上，诱导治疗后的内镜检查显示，真菌感染患者的REFS评分改善程度较小，尽管不具有统计学意义（p>0.05），其中71%的患者的评分没有变化，仍保持原有水平。这可能表明持续的嗜酸性粒细胞计数可能是发生真菌感染的另一个风险因素。本研究的局限性主要与其回顾性设计有关。实际上，它缺乏纵向随访，而纵向随访有助于了解几个月后念珠菌感染的进展和复发情况。其次，样本量有限以及研究仅在一个中心进行，可能会限制研究结果的普遍性。最后，尽管临床观察通常足以检测口腔念珠菌的存在，但本研究并未获取口腔拭子以确认诊断。

结论：我们的研究结果表明，同时使用PPI和较高的嗜酸性粒细胞计数可能是嗜酸性食管炎患者发生真菌感染的风险因素。根据文献，严重的食管炎症、PPI引起的胃酸屏障破坏以及皮质类固醇的免疫抑制作用是导致口腔和食管念珠菌定植的主要机制。在嗜酸性食管炎患者中，特别是在嗜酸性粒细胞计数较高的患者中，应谨慎评估BOT治疗期间同时使用PPI的情况。需要进一步的研究来评估布地奈德治疗期间口腔和食管念珠菌病发生的潜在相关性和风险因素。