先前对抗VEGF药物的反应可以预测曲氟尿苷/替吡拉西尔联合贝伐单抗在转移性结直肠癌患者中的疗效

《International Journal of Clinical Oncology》：Prior response to anti-VEGF agents predicts the efficacy of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer

　　**摘要**

**背景**
三氟尿苷/替匹拉西尔（FTD/TPI）联合贝伐单抗（Bev）是晚期不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗方法。尽管有瑞戈非尼和弗鲁奎替尼等其他药物可用，但由于缺乏明确的预后指标，目前对于最佳治疗选择或治疗顺序仍无共识。这项多中心真实世界分析旨在确定与FTD/TPI + Bev疗效相关的预测因素。

**患者与方法**
我们回顾性分析了来自我们机构及合作中心的71名接受FTD/TPI + Bev作为三线或更晚期治疗的mCRC患者的医疗记录。生存数据采用Kaplan-Meier方法计算，组间比较使用对数秩检验。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的多变量分析采用Cox比例风险模型进行。

**结果**
性能状态（PS）为0-1、无肝转移以及转移灶数量较少与PFS改善显著相关。对于OS，根据PS、肝转移的存在、转移灶数量和RAS/BRAF突变状态存在显著差异。在二线治疗中接受抗VEGF药物治疗的患者中，二线PFS超过9个月的患者在接受FTD/TPI + Bev后的中位PFS和OS明显优于二线PFS为9个月或更短的患者。多变量分析显示，PS和二线PFS的持续时间是PFS和OS的唯一显著预测因素。

**结论**
二线治疗中对抗VEGF药物的反应可能预测后续FTD/TPI + Bev的疗效。

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**引言**
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，其发病率正在上升。2022年，约有190万新诊断患者，903,859名患者死于CRC [1]。尽管针对一线和二线化疗的靶向分子疗法和联合治疗方式显著改善了不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后 [2,3,4]，但在后续治疗中有效利用这些药物对于进一步改善预后同样至关重要。三氟尿苷/替匹拉西尔（FTD/TPI）是晚期mCRC的标准治疗方法 [5]。SUNLIGHT试验表明，与单独使用FTD/TPI相比，加入贝伐单抗（Bev）具有明显优势 [6]，这促使FTD/TPI + Bev在全球范围内被广泛采用为标准治疗。尽管瑞戈非尼和弗鲁奎替尼等其他药物也被用于mCRC [7, 8]，但由于缺乏明确的预后指标，目前对于三线或更晚期治疗的最佳选择或顺序仍无共识。因此，我们设计了这项多中心真实世界分析，以确定与FTD/TPI + Bev效果相关的预后因素。

**患者与方法**
我们回顾性收集了2018年10月至2025年3月期间，在我们机构及合作中心接受FTD/TPI + Bev作为三线或更晚期治疗的71名mCRC患者的医疗记录。纳入标准为年龄大于18岁、组织学确诊为mCRC的患者。FTD/TPI的剂量为每天70 mg/m2，连续5天和8-12天，每28天重复一次；Bev的剂量为每天5 mg/kg，在第1天和第15天给药。剂量调整由医生根据具体情况决定。该研究获得了札幌医科大学医院的伦理委员会批准（批准编号：312-21），并遵循《赫尔辛基宣言》（第四版）进行。由于这是一项基于常规数据的回顾性分析，因此免除了书面知情同意的要求。

**统计分析**
统计分析使用GraphPad Prism 10.0软件或EZR（日本栃木市立医科大学）进行，后者是R语言的图形用户界面（奥地利维也纳的R统计计算基金会）。生存估计采用Kaplan-Meier方法进行时间至事件分析，组间比较使用对数秩检验。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的多变量分析采用Cox比例风险模型。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

**患者特征**
共有71名患者纳入分析（表1）。患者的中位年龄为66岁，其中33名为男性，38名为女性。原发肿瘤位于右侧的比例为25.3%。38%的患者为RAS野生型，60.6%的患者为RAS/BRAF突变型CRC。32名患者的转移灶仅限于一个器官，39名患者的转移灶分布在两个或多个器官。共有57名患者（80.3%）在二线治疗中接受了抗VEGF药物治疗。在二线治疗中接受抗VEGF药物治疗的患者中，二线PFS超过9个月的患者在接受FTD/TPI + Bev后的中位PFS和OS明显优于二线PFS为9个月或更短的患者。多变量分析显示，PS和二线PFS的持续时间是PFS和OS的唯一显著预测因素。

**结果**
总体反应率为4.2%，疾病控制率为53.5%（表2）。中位PFS为3.9个月（95% CI 3.3–5.8个月），中位OS为15.6个月（95% CI 10.2–17.4个月），中位随访时间为10.7个月（图1A, B）。性能状态（PS）为0或1、无肝转移以及转移灶数量较少与PFS改善显著相关 [PS 0, 1：4.4个月（95% CI 3.4–7.6个月） vs. PS ≥ 2：1.8个月（95% CI 0.7–4.1个月），HR 0.28（95% CI 0.10–0.82；P < 0.0001）；无肝转移：7.8个月（95% CI 3.4–9.8个月） vs. 有肝转移：3.6个月（95% CI 2.8–4.6个月），HR 0.54（95% CI 0.32–0.90；P = 0.008）；一个转移灶：7.8个月（95% CI 3.6–9.8个月） vs. 转移灶数量 ≥ 2：3.4个月（95% CI 2.8–4.1个月），HR 0.53（95% CI 0.32–0.88；P = 0.01）（图2A, B, C）。另一方面，根据年龄、RAS/BRAF突变状态、原发肿瘤部位或在二线治疗中是否使用抗VEGF药物，PFS没有显著差异（补充图S1A, B, C, D）。在OS方面，根据PS、肝转移的存在、转移灶数量和RAS/BRAF突变状态存在显著差异 [PS 0, 1：16.2个月（95% CI 11.2–22.5个月） vs. PS ≥ 2：9.9个月（95% CI 1.8–17.1个月），HR 0.31（95% CI 0.10–0.97；P = 0.0006）；无肝转移：17.1个月（95% CI 11.1–26.1个月） vs. 有肝转移：11.2个月（95% CI 8.0–17.4个月），HR 0.52（95% CI 0.30–0.90；P = 0.017）；一个转移灶：24.3个月（95% CI 11.1–27.9个月） vs. 转移灶数量 ≥ 2：9.9个月（95% CI 7.6–16.2个月），HR 0.42（95% CI 0.25–0.73；P = 0.002）；RAS野生型组：17.1个月（95% CI 13.1–27.9个月） vs. RAS/BRAF突变组：11.2个月（95% CI 9.2–17.4个月），HR 0.57（95% CI 0.33–0.98；P = 0.046）（图3A, B, C, D）。然而，在65岁以下患者、原发肿瘤部位或在二线治疗中是否使用抗VEGF药物方面，OS没有显著差异（补充图S2A, B, C）。在按治疗线分层的探索性亚组分析中，接受FTD/TPI + Bev作为三线治疗的患者与接受作为更晚期治疗的患者在PFS或OS方面没有显著差异 [PFS：3.7个月（95% CI 3.2–5.8个月） vs. 5.5个月（95% CI 2.1–8.2个月），p = 0.68；OS：15.6个月（95% CI 10.1–18.7个月） vs. 15.0个月（95% CI 3.1–33.6个月），p = 0.97]（补充图S1E, S2D）。

**讨论**
对于三线或更晚期治疗，越来越多的治疗选择改善了mCRC的整体预后 [5,6,7,8]。然而，由于缺乏关于每种治疗疗效相关预测因素的充分证据，目前对于最佳治疗选择或顺序仍无明确共识。因此，我们分析了接受FTD/TPI + BEV治疗的mCRC患者的真实世界数据，以阐明疗效的预测因素。众所周知，RAS/BRAF突变与使用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼替单抗）治疗mCRC患者的较差预后相关 [9,10,11]。来自接受FTD/TPI单治疗的mCRC患者的真实世界数据以及RECOURSE试验的回顾性分析表明，KRAS G12突变可能是mCRC患者对FTD/TPI单药治疗耐药的潜在生物标志物 [12]。另一方面，对三项随机对照试验（RECOURSE [5]、TERRA [13] 和 J003 [14]）的荟萃分析表明，FTD/TPI 作为单药治疗 KRAS G12 突变患者可带来总生存期（OS）的益处，尽管这种益处可能不如没有 KRAS G12 突变的患者明显 [15]。关于 FTD/TPI + Bev 的组合治疗，III 期 SUNLIGHT 试验的事后分析显示，其生存益处与 KRAS 突变状态无关 [16]。同样，Doleschal 等人也表明，Bev 可以减轻 FTD/TPI 单药治疗在 KRAS G12 突变患者中的潜在疗效限制 [17]。除了 KRAS 突变状态外，还有多项研究探讨了 FTD/TPI + Bev 治疗疗效的预测因素 [18,19,20]。然而，对于最佳选择第三线或后续治疗方案的决定性证据仍然不足。

在我们的真实世界回顾性分析中，评分为 0 或 1、无肝转移以及转移部位较少与更长的无进展生存期（PFS）相关。就总生存期（OS）而言，评分为 0 或 1、无肝转移、转移部位较少以及无 RAS/BRAF 突变的患者预后更好。这些发现主要反映了总体预后因素（如功能状态和肿瘤负荷）的影响，而非治疗特异性效应。值得注意的是，我们队列中的治疗线（第三线与后续治疗）分布不均，这可能影响了生存结果。然而，这种异质性反映了临床实践的实际情况，并强调了需要确定实用指标来指导治疗选择，而不仅仅是基于治疗线的选择。

我们还研究了之前使用抗血管生成因子（anti-VEGF）药物是否会影响 FTD/TPI + Bev 的疗效。然而，与之前的研究 [21] 一致，我们发现无论之前是否使用过抗血管生成因子药物，FTD/TPI + Bev 的疗效没有显著差异。

在 ML18147 试验中，该试验研究了在标准一线贝伐单抗治疗后进展的 mCRC 患者继续使用贝伐单抗加标准二线化疗的情况，结果显示，一线治疗期间 PFS 小于 9 个月的组别总生存期较短 [22]。因此，我们分析了二线治疗中对抗血管生成因子药物的响应是否可以作为 FTD/TPI + Bev 在第三线或后续治疗中疗效的预测因素。正如预期的那样，二线治疗期间 PFS 长于 9 个月的患者，其 PFS 和 OS 显著更好，这一统计显著性在多变量分析中得到了维持。选择 9 个月作为 PFS 的临界值需要慎重考虑。这一阈值最初来源于 ML18147 试验中一线贝伐单抗治疗的背景，而后续治疗中的 PFS 通常较短。因此，达到二线 PFS ≥ 9 个月的患者可能代表了具有内在有利疾病生物学特征的亚群。实际上，在我们的队列中，更长的二线 PFS 与其他有利特征相关，包括更好的评分（PS）和较低的转移负荷。因此，我们的发现不应被解释为二线抗血管生成因子治疗的长期益处直接增强了 FTD/TPI 加贝伐单抗的疗效，而应理解为对基于抗血管生成因子治疗的敏感性可能是从持续 VEGF 抑制中获益的更有利风险群体的替代标志。这一解释进一步得到了以下观察结果的支持：在二线治疗期间未使用抗血管生成因子药物的患者中，二线 PFS 与 FTD/TPI + Bev 的治疗结果之间没有显著关联。鉴于这一亚组的样本量相对较小，不能排除统计功效有限的可能性，因此应谨慎解读这些结果。需要更大的数据集来明确在没有抗血管生成因子治疗史的情况下，二线 PFS 是否仍具有预测价值。

从临床角度来看，这些发现提出了关于后续 mCRC 治疗顺序的重要考虑。如果之前的治疗能够长期控制疾病主要反映了有利的肿瘤生物学特征和较低的疾病负荷，那么其他已批准的后续治疗药物（如瑞戈非尼或呋喹替尼）也可能带来类似的好处。因此，二线 PFS 和基线预后因素应被视为指导个性化治疗选择的工具，而不仅仅是确定单一最佳方案的依据。需要进行比较性前瞻性研究，以确定特定患者亚群是否从 FTD/TPI + Bev 中获得比其他后续治疗方案更优的益处。

最后，需要注意的是，在所有情况下，二线治疗中使用的抗血管生成因子药物并不限于贝伐单抗。不同的抗血管生成因子药物（如雷珠单抗或阿法利普单抗）对血管生成信号通路有不同的影响，这可能会影响随后对 VEGF 抑制的反应。由于本研究的回顾性性质和样本量有限，我们无法根据具体使用的抗血管生成因子药物进行详细的亚组分析。这是一个额外的限制，也是未来研究的重要方向。

总之，我们的真实世界数据表明，总体预后因素和之前基于抗血管生成因子治疗所实现的疾病控制持续时间与 FTD/TPI + Bev 在后续 mCRC 治疗中的结果相关。这些发现可能为治疗顺序提供实际指导，并强调了进一步研究以完善后续治疗策略预测标志物的必要性。

结论：良好的评分（PS）、无肝转移以及较少的转移部位与 mCRC 患者接受 FTD/TPI + Bev 治疗后更好的 PFS 和 OS 相关。此外，二线治疗中对抗血管生成因子药物的响应可能预示着 FTD/TPI + Bev 在第三线或后续治疗中的疗效。