针对患有压力性尿失禁和混合性尿失禁女性的数字治疗设备FEMANEA?：一项随机对照试点研究

《International Urogynecology Journal》：Digital Therapeutic FEMANEA? for Women with Stress and Mixed Urinary Incontinence: A Randomized Controlled Pilot Study

　　摘要
引言与假设
这项探索性初步研究提供了初步证据，证明数字疗法（DTx）FEMANEA?在保守治疗女性压力性尿失禁（SUI）和以压力性为主导的混合性尿失禁（MUI）方面的有效性，并旨在为后续更深入的随机对照试验（RCT）做好准备。

方法
2024年5月至10月期间，共有81名患者（至少18岁的女性；患有SUI或MUI）在五个中心被纳入研究，并被随机分配到干预组（IG，n=34）或对照组（CG，n=40）。两组都接受了标准的保守治疗（即常规护理），而干预组还额外获得了FEMANEA?数字疗法的使用权。在基线期、治疗中期（45天）和治疗后期（90天），通过国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表（ICIQ-UI SF）、King’s健康问卷（KHQ）、膀胱日记、24小时护垫测试、患者激活测量量表（PAM-13）以及应用程序使用情况来评估治疗结果。数据收集采用电子病例报告表（eCRFs）和电子患者报告结果（ePROs）的方式进行。

结果
最终分析纳入了74名患者（脱落率为6.2%）。基线时，干预组的症状负担略高于对照组（ICIQ-UI SF：T0 IG 10.7±4.3，CG 9.2±3.0；p=0.09）。对照组的症状没有显著改善（T2 8.3±2.7；Δ=-0.9，p=0.051），而干预组的症状显著减少且具有临床意义（T2 8.2±4.7；Δ=-2.2；p=0.001），改善幅度超过了1.46分的最低重要差异（MID）。此外，KHQ中的“尿失禁对生活的影响”子量表也显示出显著改善（IG -19.8±18.7 vs CG -5.3±19.8；p=0.002），且干预组的改善效果在临床上也非常显著，超过MID四倍。干预组的日尿失禁发作次数减少了79.7%，而对照组减少了48.3%（两组p<0.01）。干预组的尿失禁量减少了44.0%，而对照组略有增加。干预组患者的平均应用程序使用频率为每周2.6±1.9天。

结论
FEMANEA?数字疗法的使用在尿失禁症状负担（ICIQ-UI SF）和生活质量（KHQ子量表2）方面带来了临床和统计学上的显著改善。这些初步临床数据旨在为后续试验提供依据。

引言与假设
这项探索性初步研究提供了初步证据，证明数字疗法（DTx）FEMANEA?在保守治疗女性压力性尿失禁（SUI）和以压力性为主导的混合性尿失禁（MUI）方面的有效性，并旨在为后续更深入的随机对照试验（RCT）做好准备。

方法
2024年5月至10月期间，共有81名患者（至少18岁的女性；患有SUI或MUI）在五个中心被纳入研究，并被随机分配到干预组（IG，n=34）或对照组（CG，n=40）。两组都接受了标准的保守治疗（即常规护理），而干预组还额外获得了FEMANEA?数字疗法的使用权。在基线期、治疗中期（45天）和治疗后期（90天），通过国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表（ICIQ-UI SF）、King’s健康问卷（KHQ）、膀胱日记、24小时护垫测试、患者激活测量量表（PAM-13）以及应用程序使用情况来评估治疗结果。数据收集采用电子病例报告表（eCRFs）和电子患者报告结果（ePROs）的方式进行。

结果
最终分析纳入了74名患者（脱落率为6.2%）。基线时，干预组的症状负担略高于对照组（ICIQ-UI SF：T0 IG 10.7±4.3，CG 9.2±3.0；p=0.09）。对照组的症状没有显著改善（T2 8.3±2.7；Δ=-0.9，p=0.051），而干预组的症状显著减少且具有临床意义（T2 8.2±4.7；Δ=-2.2；p=0.001），改善幅度超过了1.46分的最低重要差异（MID）。此外，KHQ中的“尿失禁对生活的影响”子量表也显示出显著改善（IG -19.8±18.7 vs CG -5.3±19.8；p=0.002），且干预组的改善效果在临床上也非常显著，超过MID四倍。干预组的日尿失禁发作次数减少了79.7%，而对照组减少了48.3%（两组p<0.01）。干预组的尿失禁量减少了44.0%，而对照组略有增加。干预组患者的平均应用程序使用频率为每周2.6±1.9天。

结论
FEMANEA?数字疗法的使用在尿失禁症状负担（ICIQ-UI SF）和生活质量（KHQ子量表2）方面带来了临床和统计学上的显著改善。这些初步临床数据旨在为后续试验提供依据。

引言
尿失禁（UI）被定义为任何非自愿的尿液流失，是最常见的临床状况之一[1,2,3]。非自愿的尿液流失会显著限制患者的日常活动并降低其生活质量[4,5,6,7]。在某些情况下，这会导致生活质量恶化或严重受损，并伴有社会经济后果[2]。在德国，18岁以上女性的尿失禁患病率为48.3%，女性患病率高于男性[8]。从病理生理学的角度来看，女性尿失禁可分为不同类型。在德国，18岁及以上的女性中，压力性尿失禁（SUI）是最常见的尿失禁类型，患病率为24.5%[8]。然而，SUI的患病率随年龄增长而增加，在40至59岁之间达到峰值，这与更年期的开始相关[8]。SUI是指在体力活动时无尿意的情况下发生的非自愿尿液流失[1]。它可能由任何导致腹腔压力增加的机械性因素触发，例如体力活动、劳累、咳嗽或打喷嚏。另一种类型的尿失禁是急迫性尿失禁（UUI），其特征是伴有强烈尿意的非自愿尿液流失；混合性尿失禁（MUI）则同时具有SUI和UUI的症状[1]。德国MUI（13.1%）和UUI（10.7%）的患病率明显低于SUI[8]。

在明确尿失禁的诊断后，保守的非手术治疗方法是临床实践中的首选方法，指南中也推荐这种方法[6, 7]，因为它们通常风险较低。这些方法包括临床措施，如治疗并发症、调整药物、治疗便秘和使用辅助医疗设备。与生活方式相关的干预措施，如减轻体重或减少咖啡因摄入，也是保守治疗的一部分[3, 6, 7]。特别是对于SUI或MUI患者，应至少提供3个月的盆底肌肉训练（PFMT）作为黄金标准。也可以考虑使用局部雌激素治疗的药物治疗。只有在保守治疗无效时才应采用手术治疗[3, 6, 7]。然而，当前德国的医疗标准（SOC）与实际护理情况之间存在差距。

目前，针对尿失禁患者的数字解决方案正在接受科学研究。通过瑞典移动应用程序独立进行PFMT可能会改善或简化医疗服务的获取[9]。FEMANEA?数字疗法是为确诊尿失禁患者设计的，提供为期90天的每日锻炼计划，专门根据患者的个体需求进行定制。根据德国联邦药品和医疗器械机构（BfArM）的数字健康应用快速通道流程（DiGA），选择了两阶段程序来证明FEMANEA?的积极治疗效果[10]。这项探索性、随机、对照的多中心初步研究的目的是在FEMANEA?获得CE标志后生成初步临床数据，并初步验证其对尿失禁患者的潜在益处。FEMANEA?目前尚未上市销售。这种方法旨在为后续更深入的随机对照试验（RCT）做准备，以期在德国获得永久性批准。FEMANEA?的医疗目标是为女性尿失禁患者解决现有的护理问题。

材料与方法
FEMANEA?数字疗法
FEMANEA?是一种数字疗法，于2024年4月推出。根据医疗器械法规（MDR），它被归类为一类医疗产品，并符合数字医疗法案（DVG）的所有要求。FEMANEA?为确诊为尿失禁的女性提供为期90天的每日数字盆底肌肉训练（PFMT）计划。该疗法主要针对以压力性为主导的SUI和MUI患者，因此治疗内容主要包括针对性的物理治疗，特别是PFMT。在算法控制的系统中，向患者展示了约246种不同的锻炼方式。此外，治疗计划还整合了行为疗法元素（如自我监测的膀胱日记和放松技巧）。以文本和视频形式提供的教育内容帮助患者了解病情和解剖学知识，从而支持治疗效果（图1）。在治疗过程中，根据个人表现和感知的劳累程度，PFMT计划会不断根据用户需求进行调整。目前，FEMANEA?仅以德语版本在德国提供，未来有望国际化。

图1
FEMANEA?的示例图片；展示了锻炼内容（一个治疗单元包含多个练习）、知识领域概述以及排尿日记。

患者与研究设计
本研究是一项探索性、前瞻性、多中心、分层（按研究中心分层；1:1随机分配）、单盲、对照的初步研究。研究对象为至少18岁的女性患者，患有SUI或以压力性为主导的MUI（ICD-10编码N39.3、N39.47、N39.48；Ingelman–Sundberg严重程度等级1或2）。患者必须经过认证的泌尿科医生或妇科医生的超声检查，包括排尿后残余尿量测量和阴道定位评估。此外，患者需具备理解数据分析结果和训练计划性质的能力，并满足技术要求（包括互联网接入和兼容的播放设备）（补充表2）。

随机分配通过集中式电子数据采集系统（EDC系统）按研究中心分层进行，基于统计学家预先制定的列表。分层确保了患者在各中心之间在干预组（IG）和对照组（CG）之间的均衡分配。在获得书面知情同意、确认资格并完成基线评估（筛查访问和病史记录）后，研究者启动了随机分配，并立即提供了分配反馈。两组均接受了常规护理（即医生未改变其常规诊疗方式）。保守治疗方法包括临床措施（如治疗便秘、使用辅助医疗设备）、生活方式干预（如减少咖啡因摄入、减肥）、个性化行为治疗和物理治疗以及局部雌激素治疗[3, 6, 7]。干预组在诊断和随机分配后获得了FEMANEA?的使用权，需要提供相应的访问代码才能使用该训练程序。对照组仅接受常规护理。90天治疗期结束后，对照组也获得了FEMANEA?的访问代码。在第一次研究访问时，随机分配的信息一直保密；之后不再进行盲法处理。统计学家在数据库锁定后仍对组别分配保持盲态。

所有患者在随机分配前均提供了书面知情同意书，包括数据保护声明，并因参与研究和完成问卷而获得了100欧元的奖励券作为经济补偿。

终点与评估
如前所述，根据德国联邦药品和医疗器械机构（BfArM）的数字健康应用快速通道流程（DiGA），选择了两阶段程序来证明FEMANEA?的积极治疗效果。第一阶段包括一项试点探索性随机对照试验，旨在初步了解DTx FEMANEA?的潜在医疗益处，并为后续全规模RCT（第二阶段）的设计提供依据，特别是在样本量估计、测量工具、主要终点和招募策略方面[10]。终点指标包括经过验证的患者报告的结果测量工具（PROMs），用于评估尿失禁症状负担（国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表，ICIQ-UI SF）和与健康相关的生活质量（尿失禁对生活的影响）（King’s Health Questionnaire Subscale 2，KHQ S2）[11,12,13,14]。其他终点指标还包括通过膀胱日记量化连续三天内非自愿尿失禁的频率、通过24小时尿布测试评估的非自愿尿失禁量以及通过Patient Activation Measure-13（PAM-13）测量的患者主动参与度[6, 7, 15]。最后，还分析了应用程序的使用情况。数据在T0=1+7天（基线）、T1=45±5天和T2=95±5天通过电子病例报告表（eCRFs）和电子患者报告结果（ePROs）收集。

统计分析
统计分析包括使用t检验进行组内比较，以确定T0和T2之间的差异是否显著。对于较大的样本，采用t检验进行组间比较；对于较小的样本，则使用Mann–Whitney U检验或排列检验。还计算了效应量（Cohen’s d或等级相关系数）以评估结果的实际意义。在适当的情况下，进行了ANCOVA（协方差分析）和混合模型分析。主要分析是在意向治疗（ITT）人群中进行的，即所有随机化的患者；基线值（T0）缺失的患者被排除在外。缺失数据通过最近一次观察值插补（LOCF）和跳跃到参考值预测均值匹配（J2R-PMM）处理。对于J2R-PMM，IG中的缺失值从CG在同一时间点的分布中插补。临床相关性通过预定义的阈值（最小临床重要差异（MCID）或最小重要差异（MID）进行评估。所有分析和检验的显著性水平设定为α=0.05。分析和评估使用Python（版本3.11）实现。

结果
以下结果基于完整病例分析。插补的数据集仅用于补充敏感性分析。

患者特征
2024年5月至10月期间，共有183名女性患者在七个研究中心接受了研究。经过纳入和排除标准筛查并获得知情同意后，有81名患者从五个研究中心入组。退出率为6.2%（原因：撤回同意），两组之间分布均匀，最终分析人群为74名患者：34名患者被随机分配到IG组，40名患者被随机分配到CG组（图2）。

图2
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。

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合并标准报告试验（CONSORT）流程图

基线患者特征在两组之间分布均匀（表1和补充表3、4、5和6）。

表1 患者基线特征

在本研究中，70.3%的所有患者在T0时接受了物理治疗，CG组和IG组的比例相似（CG组72.5%，IG组67.6%）。然而，CG组在T2时接受物理治疗的比例高于IG组（CG组47.5% vs. IG组29.4%），总体比例为39.2%（补充表7）。

ICIQ-UI SF
ICIQ-UI SF用于评估尿失禁症状负担。基线时，IG组的症状比CG组更严重（IG组10.7±4.3，CG组9.2±3.0，p=0.091）。CG组的患者从基线几乎没有显著改善（T2组8.3±2.7；Δ(T0, T2) 9.6%，p=0.051），而IG组的患者在整个研究期间表现出持续且显著的改善（T2组8.2±4.7；Δ(T0, T2) 23.2%，p<0.001）。ICIQ-UI SF得分的降低在IG组显著大于CG组（IG组-2.2±2.8；CG组-0.8±2.6；p=0.037）（图3和补充表8）。在完整病例混合模型分析中，T2时的基线调整后组间差异为-1.41分（95% CI -2.65至-0.18；p=0.025），表明IG组的改善显著大于CG组。这种效应的平均效应量为-0.51（Cohen’s d）（补充表10）。IG组观察到的改善是MID（1.46分）的1.5倍[16]，表明在尿失禁症状负担方面有临床意义的改善。

图3
此图像的替代文本可能是使用AI生成的。

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研究的主要发现
KHQ用于测量与健康相关的生活质量，其中“尿失禁对生活的影响”子量表（KHQ S2）已经过单独验证并可作为子量表进行评估[13]。基线时，IG组在KHQ S2“尿失禁对生活的影响”上的得分高于CG组（IG组56.9±29.1；CG组45.0±22.1；p=0.056）。虽然CG组没有显著改善（T2组40.4±23.5；Δ(T0, T2) 10.3%；p=0.110），但IG组在整个研究期间表现出持续且显著的改善（T2组35.4±26.7；Δ(T0, T2) 37.7%；p<0.001）。KHQ S2的降低在IG组显著大于CG组（IG组-19.8±18.7；CG组-5.3±19.8；p=0.002）（图3和补充表8）。在完整病例混合模型分析中，T2时的基线调整后组间差异为-14.92分（95% CI -23.89至-5.96；p=0.001），表明IG组的改善显著大于CG组（Cohen’s d=-0.76）（补充表11）。IG组的改善超过了MID阈值（5分[17, 18]）的4倍，表明应用程序诱导的改善具有临床意义。

非自愿尿失禁的频率和量
为了获取非自愿尿失禁频率的信息，记录了3天的膀胱日记。基线时，IG组每天发生的事件频率略高于CG组（IG组0.7±1.2；CG组0.6±0.8，p=0.567）。在整个研究期间，两组每天发生的事件数量均显著减少（T2时IG组0.2±0.4；CG组0.3±0.6；两者p<0.01），CG组减少了48.3%，而IG组减少了79.7%（图3和补充表9）。通过24小时尿布测试测量的基线时非自愿尿失禁量在IG组约为CG组的2.5倍（IG组23.1±59.8；CG组8.9±17.9，p=0.189）。虽然CG组在整个研究期间非自愿尿失禁量有所增加（T2组14.4±46.8，p=0.303），但IG组平均减少了约44.0%（T2组13.0±33.1，p=0.161）（图3和补充表9）。在完整病例混合模型分析中，T2时的基线调整后组间差异为-14.22单位（95% CI -29.05至0.60；p=0.060），效应量中等（Cohen’s d=-0.43），表明两组之间没有统计学上的显著差异，但趋势明显有利于IG组（补充表12）。

PAM-13
通过PAM-13测量的患者参与度在整个研究期间被评为非常高。所有参与者的基线平均值为95.2±2.7%。在整个研究期间，两组均未观察到显著变化（IG组p=0.810，CG组p=0.135）。

应用程序使用数据
在整个研究期间，IG组的所有患者总共使用了DTx FEMANEA? 1142天。平均而言，患者每周使用DTx 33.6天（平均值33.6天，标准差24.6天；中位数27天，四分位数范围（IQR）42天），相当于每位患者每周使用2.6±1.9天。这一发现与患者自我报告的每周使用时间2.8±2.0天一致。因此，假设CG组只有47.5%的患者实际接受了物理治疗，IG组在12周内的治疗频率大约是CG组的六倍（见“患者特征”部分和补充表7）。

讨论
这项探索性试点研究初步表明了DTx FEMANEA?对具有压力成分的SUI或MUI患者的潜在益处。这些发现将纳入计划的RCT中，并用于选择最终的主要和次要终点、确定适当的样本量估计、测量工具和招募策略。这是德国BfArM两阶段程序的一部分。最终目标是将该疗法永久纳入BfArM的DiGA目录中。

结果显示，在使用DTx FEMANEA? 90天后，与德国的实际护理相比，与健康相关的生活质量（尿失禁对生活的影响，KHQ S2）和尿失禁症状负担（ICIQ-UI SF）有统计学上显著且临床相关的改善。组间比较在混合模型分析中一致显示IG组在这两个终点上都有显著更大的改善（KHQ S2，ICIQ-UI SF）。此外，IG组在研究期间的非自愿尿失禁频率显著降低。这一趋势也体现在IG组非自愿尿失禁量的减少上，而CG组则表现出相反的趋势。效应量估计进一步支持了这些组间差异的幅度和临床意义。总之，这些发现表明基于DTx的疗法成分具有潜在的益处。这与其他研究的结果一致，这些研究表明，无需监督的、基于家庭或互联网的自我锻炼程序（如带有移动应用的PFMT）是补充或替代物理治疗的一种有前景的方法。这种方法有潜力改善患者护理或症状、患者满意度以及患者依从性，或者至少达到与传统治疗相当的结果[9, 19,20,21,22,23]。

两组参与者数量略有不同（IG组34人，CG组40人）是由于采用了按研究中心分层的随机化方法。IG组的平均年龄为48.9±10.9岁，CG组为47.9±9.8岁，这与德国尿失禁达到高峰的平均年龄相符[8]。在两组中，根据Ingelman-Sundberg分类的I级严重程度患者占比较高（IG组56人，占76%，CG组18人，占24%），但在两组之间分布均匀。就尿失禁类型而言，SUI占最大比例，共有68%的参与者患有SUI。这与人群中尿失禁类型的分布大致相符，SUI是女性中最常见的尿失禁类型[8]。

尽管有这些有希望的发现，但仍需考虑几个潜在的局限性。首先，CG组和IG组都接受了实际护理，而IG组还额外接受了DTx FEMANEA?。由于“实际护理”可能因执行者而异，CG组代表了一个异质且非标准化的基准，这可能导致治疗强度的变化，并限制结果的内部有效性和可重复性。2024年在德国医生中进行的一项调查（在2024年11月的第35届德国尿失禁学会大会上展示；数据未显示）显示，超过50%的医生只对每第二名患者开具物理治疗处方，并且物理治疗的等待时间很长。由于我们也在试点研究中收集了物理治疗的等待时间数据，因此能够确认两组的等待时间相当，这表明两组的实际护理总体上是同质的，我们是在真实世界条件下测试了FEMANEA?的。其次，进行统计分析的统计学家是盲法的，但协助工作人员不是盲法的。协助工作人员的未盲法通过研究流程、患者在外部完成问卷、EDC系统的数字化以及按研究中心分层随机化得到了保护，从而避免了系统偏差。同样，两组接受平等治疗的内部流程、随机化列表在数字系统中的存储以及从EDC系统导出数据并在预定分析前关闭数据库的过程也避免了系统偏差。第三，按研究中心分层排除了由特定治疗方式或护理水平引起的偏差。作为对照组，研究者遵循的实际护理是一个合适的对照组，因为没有其他影响。尽管如此，参与者对DTx FEMANEA?的依从性有所不同（平均使用2.6±1.91天/周），这可能影响了观察到的治疗效果。在所有数据分析点中对伴随疾病和药物的密切监测和通俗易懂的语言使得可以确定地排除潜在的混淆变量，如可能影响终点的药物。我们可以通过单独的分析来排除由于两组中因果共存疗法的重新开始而对结果变量产生的影响，因为这种疗法在两组中的分布是均匀的。然而，这也解释了在研究期间对照组（CG）的改善情况。尽管如此，由于样本量相对较小，未接受物理治疗的干预组（IG）在健康相关生活质量方面的改善显著大于对照组，且IG的改善程度超过了中间值[MID] [17, 18]。仅基于自我报告的数据可能会由于确认偏误而高估实际的症状改善情况。然而，通过24小时尿垫测试和膀胱日记对症状改善进行了额外的验证，以提高结果的可靠性（见图3和补充表9）。选择并使用了几组在预期变化和波动背景下表现一致的变量，证实了DTx FEMANEA?的有效性。然而，鉴于这项初步研究的探索性质、有限的样本量以及所使用的统计模型，这些结果应被视为初步的、用于生成假设的。它们表明FEMANEA?作为一种数字疗法（DTx）可能具有潜在益处，并可能有助于缩小保守治疗尿失禁（SUI）方面的护理差距。这项初步研究的数据为FEMANEA?作为数字疗法在女性保守治疗尿失禁领域的潜在医疗效益提供了初步证据。尽管存在上述局限性——或者恰恰是因为这些局限性——该研究为基于数字疗法的干预措施提供了宝贵的见解，并为即将进行的随机对照试验（RCT）的设计和实施奠定了坚实的科学基础。

**结论**
这项探索性初步研究的结果表明，在使用FEMANEA?数字疗法90天后，患者在与健康相关的生活质量（尿失禁对生活的影响）和尿失禁症状负担方面出现了统计学上显著且具有临床意义的改善。这些发现初步表明FEMANEA?对于具有主要压力成分的尿失禁（SUI）和混合尿失禁（MUI）患者具有潜在疗效，并暗示其可能有助于解决保守治疗尿失禁方面的医疗服务差距。此外，与仅接受常规护理的德国患者相比，接受FEMANEA?治疗的干预组在尿失禁症状方面的改善也显著更为明显。需要进一步的确认性随机对照试验（RCT）来验证这些观察结果。