CircRPPH1通过抑制PPARα的转录以及加速其泛素化和降解来促进肝细胞癌的进展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：CircRPPH1 promotes hepatocellular carcinoma progression through inhibiting PPARα transcription and accelerating its ubiquitination and degradation

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。迫切需要阐明HCC的发病机制并开发新的治疗策略。尽管某些环状RNA（circRNAs）在HCC的进展中起致癌驱动作用，但其背后的机制仍不甚明了。

方法

建立了circRNA-miRNA-mRNA网络，以筛选与HCC进展相关的潜在circRNAs。通过CCK8、菌落形成实验、EdU染色、伤口愈合实验、Transwell测定和异种移植模型来研究circRPPH1在HCC进展中的作用。同时采用RNA-seq、荧光素酶报告基因实验、Turbo-ID、质谱分析、共免疫沉淀和RNA结合蛋白免疫沉淀实验以及拯救实验来确定其分子机制。

结果

CircRPPH1在HCC组织中显著上调，并且在体外和体内均促进了HCC的进展。HCC中circRPPH1表达的增加是由于其稳定性增强，这种增强是由m⁶A甲基化介导的。CircRPPH1可以通过抑制PPARα的水平来促进HCC的进展。从机制上讲，我们发现circRPPH1通过捕获miR-7845-5p来上调SOX4的表达，从而抑制PPARα的转录。CircRPPH1还可以与USP1竞争性结合，导致PPARα的泛素化增加和降解。我们还证明了circRPPH1-ASOs能够在体内有效抑制HCC的生长。

结论

CircRPPH1是一种促进肿瘤发展的circRNA，它通过miR-7845-5p/SOX4轴抑制PPARα的转录，并通过与USP1的竞争性结合加速其泛素化和降解。这些发现表明，circRPPH1可能成为HCC治疗的一个有前景的治疗靶点。