ZNRF2介导的CD-M6PR降解及溶酶体功能障碍会加剧细胞衰老和机体老化过程

《GeroScience》：ZNRF2-mediated CD-M6PR degradation and lysosomal dysfunction aggravate cellular senescence and aging

　　

摘要

溶酶体功能障碍是细胞衰老的标志，但调控溶酶体蛋白质运输的机制尚未完全明了。在这里，我们发现CD-M6PR（一种主要的溶酶体酶转运受体）在衰老的成纤维细胞以及老年小鼠和人类中显著减少，其缺失与自溶酶体损伤的严重程度相关。从机制上看，衰老细胞中CD-M6PR的减少主要源于蛋白酶体介导的加速降解。通过结构预测和实验验证，我们确定E3泛素连接酶ZNRF2是CD-M6PR在衰老细胞中快速降解的关键中介因子，这一过程受到ZNRF2在这些细胞中表达增强的促进。我们进一步将应激诱导的mTORC1激活与ZNRF2表达增加联系起来，后者导致CD-M6PR蛋白水平下降，进而影响溶酶体酶的运输并损害自溶酶体功能，从而加剧细胞衰老。总体而言，这些数据揭示了一个此前未被发现的mTORC1–ZNRF2–CD-M6PR轴，并阐明了一种异常mTORC1信号通路促进溶酶体功能障碍和细胞衰老的新机制，这对治疗与年龄相关的疾病具有潜在意义。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

溶酶体功能障碍是细胞衰老的标志，但调控溶酶体蛋白质运输的机制尚未完全明了。在这里，我们发现CD-M6PR（一种主要的溶酶体酶转运受体）在衰老的成纤维细胞以及老年小鼠和人类中显著减少，其缺失与自溶酶体损伤的严重程度相关。从机制上看，衰老细胞中CD-M6PR的减少主要源于蛋白酶体介导的加速降解。通过结构预测和实验验证，我们确定E3泛素连接酶ZNRF2是CD-M6PR在衰老细胞中快速降解的关键中介因子，这一过程受到ZNRF2在这些细胞中表达增强的促进。我们进一步将应激诱导的mTORC1激活与ZNRF2表达增加联系起来，后者导致CD-M6PR蛋白水平下降，进而影响溶酶体酶的运输并损害自溶酶体功能，从而加剧细胞衰老。总体而言，这些数据揭示了一个此前未被发现的mTORC1–ZNRF2–CD-M6PR轴，并阐明了一种异常mTORC1信号通路促进溶酶体功能障碍和细胞衰老的新机制，这对治疗与年龄相关的疾病具有潜在意义。

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