冠状动脉疾病低遗传风险是多代长寿和健康衰老的基础

《GeroScience》：Low genetic risk for coronary artery disease underlies multigenerational longevity and healthy aging

　　

衰老是慢性疾病的主要风险因素。与普通人群不同，长寿家族成员在衰老过程中保持卓越的健康状态，其首发慢性疾病的发病延迟超过10年。研究人员因此假设，解释健康生存至高龄（长寿）的关键特征之一是缺乏慢性疾病风险等位基因。该研究在莱顿长寿研究（Leiden Longevity Study，LLS）和莱顿85岁及以上研究（Leiden 85-plus study）中验证了这一假设，这两个队列包含了三代超过420个长寿家庭的数据。为了分析数据，研究人员构建了一套涵盖荷兰导致死亡最主要疾病的多基因评分（Polygenic Scores，PGS）。结果显示，长寿祖先数量的增加与冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease，CAD）遗传风险的降低呈相加性关联。利用加速失效时间（Accelerated Failure Time，AFT）模型，研究人员进一步表明，较低的CAD多基因评分解释了长寿家族后代心血管疾病发病延迟的20%。最后，基于基因注释富集分析，研究人员构建了一种新型胆固醇代谢多基因评分（cholesterol-metabolism-PGS），该评分在两个独立的90岁以上研究人群中预测了全因死亡时间。这些发现表明，缺乏慢性疾病风险等位基因是与长寿相关的关键特征，且与胆固醇代谢相关的等位基因是健康衰老轨迹的重要组成部分。

论文解读：冠状动脉疾病低遗传风险驱动多代长寿与健康衰老机制

研究背景与立项依据

随着全球人口老龄化的加剧，慢性病共病现象日益严重，如何促进健康老龄化已成为迫切的科学问题。既往研究表明，尽管长寿具有一定的家族聚集性，但关于长寿个体是否通过“缺乏疾病风险等位基因”来实现健康生存，学界一直存在争议。早期研究受限于样本量及全基因组关联研究（GWAS）的发现数量，未能提供有力证据。此外，长寿表型的异质性（如混入非遗传性长寿的“拟表型”）以及缺乏对分子机制的深入探索，限制了该领域的进展。为此，研究人员在《GeroScience》发表研究，旨在通过系统性的遗传学分析，厘清长寿家族后代中慢性病风险等位基因的负担情况，并深入探讨其背后的生物学通路。

关键技术方法概述

本研究主要利用了荷兰莱顿长寿研究（LLS）和莱顿85岁及以上研究（L85+）的队列数据。LLS包含超过420个三代家庭的数据，L85+则包含90岁以上的高龄人群。研究人员首先基于荷兰国家统计局的死因数据，筛选出致死率最高的疾病，并匹配相应的GWAS数据构建了18种疾病的多基因评分（PGS）。核心分析方法包括：利用长寿亲属计数（Longevity Relatives Count，LRC）评分量化家族长寿史；采用混合效应线性模型和Cox比例风险模型分析遗传风险与疾病发病的关联；利用加速失效时间（AFT）模型验证中介效应；并通过数据库注释、可视化和集成发现（DAVID）进行基因注释富集分析，构建了基于通路的新型PGS。

研究结果

1. 长寿祖先数量增加表明CAD遗传风险降低

研究人员首先利用LRC评分分析了F3代后代的遗传特征。通过分析18种疾病的PGS，发现LRC评分的增加与冠状动脉疾病（CAD）多基因评分的降低显著相关（b = -0.047, p = 1.0 × 10^-05）。在对极端LRC组（LRC30% vs LRC0%）的比较中，LRC30%组的CAD-PGS比对照组低0.26个标准差。即使在使用FDR显著性SNP、LDPred方法或剔除APOE基因附近的SNP后，这一关联依然稳健，证实了长寿家族后代确实携带了更低负荷的CAD遗传风险。

2. 家族长寿中CVD发病延迟由低遗传风险介导

为了探究低CAD遗传风险是否转化为临床获益，研究人员进行了中介分析。Cox模型和AFT模型均显示，CAD-PGS每增加一个标准差，心血管疾病（CVD）发病风险显著增加（HR=1.41）。相比之下，LRC30%组的CVD发病风险降低了50%。关键的中介分析表明，较低的CAD遗传易感性解释了LRC30%组与LRC0%组之间CVD发病延迟的14%至20%，证明了遗传风险降低是长寿家族健康优势的重要机制。

3. 基于CAD的基因注释富集分析揭示潜在长寿通路

为了挖掘CAD-PGS背后的生物学机制，研究人员利用DAVID工具对构成CAD-PGS的基因进行了富集分析。结果鉴定出7个显著富集的通路簇，包括：粘着斑、AGE-RAGE信号通路、RAP-RAS-MAPK通路、Rho GTP酶信号、胆固醇代谢、血小板脱颗粒和表皮生长因子信号。

4. 胆固醇代谢通路PGS与高龄死亡率相关

在上述通路中，胆固醇代谢备受关注。研究人员构建了仅包含胆固醇代谢簇的ChoMet₅₂-PGS。在LLS的非agenarian兄弟姐妹和L85+两个独立样本中，ChoMet₅₂-PGS每增加一个标准差，每年的死亡风险分别增加12%和11%。Meta分析显示合并风险比为1.12。即使在剔除影响APOE基因的3个SNP后（构建ChoMet₄₉-PGS），这种关联仍然存在（HR=1.08），表明除APOE外，其他胆固醇代谢相关基因也是驱动健康衰老的关键因素。

讨论与结论总结

本研究通过多代家族设计，首次系统性地证明了长寿家族后代中CAD遗传风险的降低及其对心血管健康的保护作用。研究不仅确认了长寿与低CAD遗传风险之间的累加关联，还量化了该遗传效应在延缓心血管疾病发病中的贡献度（14%-20%）。更重要的是，通过通路分析，研究将CAD遗传风险具体化为胆固醇代谢通路，并证实基于该通路构建的PGS能显著预测90岁以上人群的生存状况。

研究结论指出：首先，长寿的一个决定性特征是缺乏特定的疾病风险等位基因，特别是那些与冠状动脉疾病相关的基因。其次，家族长寿史的量化（LRC评分）是识别真正遗传性长寿个体的有效工具，有助于减少表型异质性。最后，胆固醇代谢途径不仅是CAD的病因基础，也是连接遗传背景与健康衰老轨迹的核心生物学机制。这项研究为理解人类长寿的遗传学基础提供了新的视角，并为未来的精准健康干预提供了潜在的分子靶点。