《GeroScience》：Inflammatory protein epigenetic scores (EpiScores) and cognitive function in the longitudinal Swedish adoption/twin study of aging (SATSA)
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蛋白质表观遗传评分（EpiScores）是基于DNA甲基化（DNAm）的循环蛋白水平替代指标，可能为炎症-认知关系提供见解。尽管部分EpiScores已与认知衰退相关联，但这些替代指标是否在其他队列中表现出相似关联，及其效应是否因不同认知领域而异仍不清楚。本研
蛋白质表观遗传评分（EpiScores）是基于DNA甲基化（DNAm）的循环蛋白水平替代指标，可能为炎症-认知关系提供见解。尽管部分EpiScores已与认知衰退相关联，但这些替代指标是否在其他队列中表现出相似关联，及其效应是否因不同认知领域而异仍不清楚。本研究旨在评估瑞典收养/双胞胎衰老纵向研究（SATSA）队列中炎症性蛋白EpiScores与包括特定领域在内的认知功能之间的关联。研究人员分析了来自520名SATSA参与者在多达六个测试波次（1992–2014年）的1332次重复测量数据。利用先前发表的CpG位点特异性权重生成了炎症性蛋白EpiScores（N?=?27）。结局指标为整体认知功能（GCF）评分及四个特定认知领域（语言能力、空间能力、记忆力和知觉速度）。研究人员采用广义估计方程（GEE）框架内的边际线性模型来估计群体平均纵向关联，并使用Benjamini–Hochberg（BH）程序控制错误发现率（FDR）（q?<?0.05视为显著）。两种EpiScores——C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）和血管细胞黏附分子1（VCAM1）——显示出与GCF显著的正相关。在领域特异性结局中，VCAM1与空间能力呈正相关，而C-X-C基序趋化因子配体11（CXCL11）与语言能力呈负相关。这些关联在多项敏感性分析中基本一致。某些蛋白的炎症相关DNAm特征与SATSA样本的认知表现相关，且这些关联因认知领域而异。未来有必要开展纵向研究以阐明这些EpiScore-认知关联的因果意义，并探索DNAm模式的人群差异。
该论文题为《炎症性蛋白表观遗传评分（EpiScores）与瑞典收养/双胞胎衰老纵向研究（SATSA）中的认知功能》，发表于《GeroScience》期刊。研究针对老龄化伴随的慢性低度炎症（即“炎性衰老”）对大脑健康的影响展开，指出虽然已有研究表明特定炎症蛋白与认知衰退有关，但存在结果不一致及缺乏领域特异性分析的局限。为此，研究人员利用瑞典收养/双胞胎衰老纵向研究（SATSA）队列，分析了520名参与者在1992至2014年间六个测试波次的1332次重复测量数据，旨在评估27种炎症性蛋白EpiScores与整体认知功能（GCF）及四个特定认知领域（语言能力、空间能力、记忆、知觉速度）的纵向关联。
关键技术方法包括：首先，基于Gadd等人开发的弹性网络惩罚回归法，利用已发表的CpG位点特异性权重从血液DNAm数据（Illumina 450K或EPIC芯片）生成27种炎症性蛋白的EpiScores，并进行z标准化处理。其次，采用主成分分析（PCA）从四项认知测试中构建GCF的T分数，并保留各领域原始分数。第三，针对高达24.5%的缺失数据，采用完全条件规范（FCS）链式方程法进行多重插补（MI），生成20个插补数据集并结合Rubin规则。第四，统计分析主要采用广义估计方程（GEE）框架下的边际线性模型，设定独立工作相关矩阵以估计群体平均效应，并通过Benjamini–Hochberg（BH）程序控制错误发现率（FDR）。
研究结果部分显示：
样本特征：描述性统计表明，观测样本平均年龄72岁，约59%为女性，平均随访8年，GCF平均分为55.6。
EpiScores与GCF的主要结果：在调整FDR后，C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）和血管细胞黏附分子1（VCAM1）的EpiScores与GCF呈显著正相关（β分别为1.61和1.50），意味着每增加1个标准差的EpiScore，GCF T分数分别增加1.61和1.50分。CXCL10和CXCL11虽初始呈负相关但未通过FDR校正。敏感性分析（包括δ调整的MNAR模拟、完整案例分析、按合子性分层及免疫细胞组分校正）证实了主要结果的稳健性。
领域特异性认知结局的次要结果：进一步分析发现，VCAM1与空间能力（积木设计测试）呈正相关（β=1.45），而C-X-C基序趋化因子配体11（CXCL11）与语言能力（同义词测试）呈负相关（β=-0.77），且均通过FDR校正。这表明不同的炎症表观遗传特征对特定认知领域具有选择性影响。
讨论部分总结：研究发现CXCL9和VCAM1的EpiScores与更好的整体认知相关，这与传统认为其促炎作用的直觉相悖，可能反映了老年群体中免疫监视的保护性或代偿性作用，或是DNAm信号捕捉了长期的免疫代谢状态而非急性炎症水平。此外，GCF的聚合性掩盖了CXCL11对语言能力的特异性负面影响。尽管研究具有长达二十年的纵向数据和丰富的协变量调整优势，但仍存在局限性，如使用源自苏格兰和德国样本的CpG权重可能影响外部效度，以及GEE模型未能充分解析双胞胎内的遗传与环境交互。结论指出，特定的炎症性蛋白EpiScores与认知表现的领域特异性模式相关，未来需在多种族队列中验证其作为识别认知衰退风险生物标志物的潜力。
