《Journal of Clinical Lipidology》：Lipoprotein apheresis as rescue therapy in Lipoprotein Glomerulopathy: the role of plasmatic extracellular vesicle removal
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蒂齐亚娜·桑皮埃特罗（Tiziana Sampietro）|弗朗切斯科·斯布拉纳（Francesco Sbrana）|贝阿特丽斯·达尔皮诺（Beatrice Dal Pino）|马西米利亚诺·米廖里（Massimiliano Migliori）|斯特凡妮亚·布鲁诺（Stefani
蒂齐亚娜·桑皮埃特罗（Tiziana Sampietro）|弗朗切斯科·斯布拉纳（Francesco Sbrana）|贝阿特丽斯·达尔皮诺（Beatrice Dal Pino）|马西米利亚诺·米廖里（Massimiliano Migliori）|斯特凡妮亚·布鲁诺（Stefania Bruno）|克里斯蒂娜·格兰杰（Cristina Grange）|贝内德塔·布索拉蒂（Benedetta Bussolati）|乔瓦尼·卡穆西（Giovanni Camussi）|埃莱娜·格罗西尼（Elena Grossini）|费德里科·比加齐（Federico Bigazzi）|保罗·维亚卡瓦（Paolo Viacava）|文森佐·帕尼基（Vincenzo Panichi）|文森佐·坎塔卢皮（Vincenzo Cantaluppi）
脂质蛋白分离单元，遗传性血脂异常诊断和治疗参考中心。托斯卡纳加布里埃莱·莫纳斯特里奥基金会（Fondazione Toscana Gabriele Monasterio），意大利比萨
摘要
背景与目的
脂质蛋白肾小球病（Lipoprotein Glomerulopathy, LPG）是一种罕见的肾脏疾病，临床表现为III型高脂蛋白血症、Apo E基因突变、肾小球内脂质蛋白血栓的形成、肾病范围内的蛋白尿以及向慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）的进展。
方法
自2011年以来，我们发现了六名来自意大利中部（托斯卡纳地区）的同一家族患者，他们均携带相同的罕见Apo E基因突变。
结果
四名患者因肾病综合征（经活检证实为LPG）接受了脂质蛋白分离（Lipoprotein Apheresis, LA）治疗。对于其中三名患者，LA成功稳定了肾功能，且效果持续多年；值得注意的是，肾功能受损较轻的患者预后较好。
LA治疗显著减少了来自活化或受损细胞的血浆细胞外囊泡（Plasma Extracellular Vesicles, EVs）的数量。体外研究表明，从LPG患者血浆中分离出的EVs可引起人类肾小球内皮细胞和足细胞的变化，这些变化可能是肾病综合征和组织损伤的诱因。
结论
总之，我们在携带相同Apo E基因突变的LPG患者中证实了LA对蛋白尿和慢性肾病进展的防护作用。这种防护效应可能部分归因于LA对患者血浆中生物活性EVs的调节。
引言
自1989年首次报道病例以来，脂质蛋白肾小球病（LPG - OMIM #611771）被定义为一种影响肾脏的罕见疾病，其特征是肾病范围内的蛋白尿和进行性慢性肾病（CKD）。目前全球共报告了约273例病例，主要来自中国和日本，仅有少数病例出现在亚洲以外地区。从临床角度来看，LPG表现为蛋白尿和III型高脂蛋白血症，伴有Apo E基因突变及肾小球内脂质蛋白血栓的形成。
LPG患者的血浆Apo E浓度升高，但与高脂血症的严重程度无关；在某些情况下，甚至无法检测到高脂血症。1针对LPG的治疗方案尚未明确，脂质蛋白分离（LA）可能是一种有效的治疗方法。5, 6自2011年以来，我们发现了六名来自意大利中部（托斯卡纳地区）的同一家族患者，他们均携带相同的罕见Apo E基因突变（该突变导致成熟蛋白质中的氨基酸替换p.(Arg176Pro) → p.(Arg158Pro)。其中四名患者因肾病综合征接受了LA治疗，另外两名患者未出现肾病程度的蛋白尿。通过对这些患者的家系调查，我们发现了携带Apo E基因突变的家庭成员。截至目前，这些患者仍处于无症状状态，仅需定期门诊随访。
本文描述了基于LA治疗的长期临床结果，并探讨了其潜在的生物学机制。我们的主要假设是：LPG患者的血浆细胞外囊泡（EVs）可能通过水平转移蛋白质、受体、脂质、细胞器以及遗传物质（包括mRNAs、miRNAs和lncRNAs）到达肾小球滤过屏障，从而引发肾小球内皮细胞（GECs）和足细胞（PODO）的形态学和功能变化，这些变化可能是导致蛋白尿和肾小球损伤的原因。EVs是一种高效的细胞间通讯机制。9已有研究表明，在慢性肾病（CKD）、糖尿病或败血症等炎症性疾病中，血浆EVs的数量会增加。10最近的研究还发现，LA能够降低患有心血管疾病或血脂异常（尤其是脂蛋白(a)水平升高）患者的血浆EVs浓度。11本文通过体外实验比较了LPG患者血浆EVs与年龄和性别匹配的健康对照组EVs对人类GECs和PODO的影响，以探究肾小球损伤的发病机制。此外，我们还评估了LA治疗前后LPG患者血浆中EVs的变化，以评估LA对GECs和PODO功能的保护作用。
章节摘要
临床背景
本研究纳入了六名来自意大利中部（托斯卡纳地区）的同一家族患者，他们均携带相同的罕见Apo E基因突变（导致氨基酸替换p.(Arg176Pro) → p.(Arg158Pro）。其中四名患者因肾病综合征接受了LA治疗，另外两名患者未出现肾病程度的蛋白尿。
脂质蛋白分离
脂质蛋白分离采用硫酸葡聚糖吸附法（Liposorber?-LA MA-03系统；Kaneka，大阪，日本），并在治疗过程中使用肝素诱导 LDL沉淀。
患者#1
首位患者为45岁男性，因严重蛋白尿（9.9克/天）和肾功能进行性恶化（肾小球滤过率GFR 50 ml/min/1.73 m2）而就诊，其动脉高血压得到良好控制。患者每14天接受一次肝素诱导的LDL沉淀分离治疗（HELP?，Plasmat Futura?；B. Braun，梅尔松根，德国），同时使用雷米普利（Ramipril）和替米沙坦（Telmisartan）进行联合治疗。治疗后，患者的肾功能显著改善。
讨论
本研究评估了LA对LPG临床进程的长期影响，以及循环血浆EVs在LPG患者肾小球损伤中的作用。LPG是一种罕见疾病，其特征是血浆Apo E水平升高，但不一定伴有III型高脂蛋白血症，且肾小球内常可见脂质蛋白血栓，最终可能导致进行性蛋白尿性慢性肾病（CKD）。
伦理声明
所有涉及人类参与者的研究程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准，以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的相关伦理规范。
作者贡献声明
文森佐·帕尼基（Vincenzo Panichi）：撰写、审稿与编辑；蒂齐亚娜·桑皮埃特罗（Tiziana Sampietro）：概念设计；保罗·维亚卡瓦（Paolo Viacava）：数据管理；贝阿特丽斯·达尔皮诺（Beatrice Dal Pino）：初稿撰写、研究实施与数据管理；弗朗切斯科·斯布拉纳（Francesco Sbrana）：初稿撰写与研究实施；文森佐·坎塔卢皮（Vincenzo Cantaluppi）：审稿与编辑；乔瓦尼·卡穆西（Giovanni Camussi）：方法学设计；贝内德塔·布索拉蒂（Benedetta Bussolati）：数据管理；费德里科·比加齐（Federico Bigazzi）：撰写与审稿；埃莱娜·格罗西尼（Elena Grassini）：方法学设计；马西米利亚诺·米廖里（Massimiliano Migliori）：项目监督。
致谢
本文旨在纪念首次对意大利LPG患者进行基因分型的斯特凡诺·贝尔托利尼（Stefano Bertolini）教授。
数据共享声明
大部分数据和信息见正文。如需更多支持本研究结果的数据，可联系通讯作者FS。
