心肺旁路手术时间、术中血细胞比容以及输血情况可预测接受心脏手术患者的神经认知功能下降

《Journal of Clinical Neuroscience》：Cardiopulmonary bypass time, intraoperative hematocrit and transfusion predict neurocognitive decline in patients undergoing cardiac surgery

　　克拉克·R·郑（Clark R. Zheng）|梅格汉姆什·卡努帕尔蒂（Meghamsh Kanuparthy）|克里斯蒂娜·雷克（Christina Raker）|丹妮尔·萨瓦卡（Danielle Sawka）|谢尔比·克朗克海特（Shelby Cronkhite）|马迪根·斯坦利（Madigan Stanley）|尼尔·R·索达（Neel R. Sodha）|弗兰克·W·塞尔克（Frank W. Sellke）
美国布朗大学阿尔珀特医学院罗德岛医院心血管研究中心外科部门心胸外科分会

**摘要**
**背景**
心肺旁路手术后出现的神经认知衰退（Neurocognitive Decline, NCD）是一个已被广泛认可的现象。尽管已经确定了许多术前风险因素，但术中因素对NCD的影响仍需进一步研究。

**方法**
我们进行了一项前瞻性队列研究，以评估NCD及其相关的术前和术中因素。研究招募了2021年至2023年间接受冠状动脉旁路移植术（CABG）或瓣膜手术并在心肺旁路下进行的患者。术前特征和术后结果通过病历审查获取；术中变量则从麻醉和灌注师记录中提取。神经认知功能通过重复性神经心理状态评估量表（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）在基线、术后第4天（POD4）和1个月时进行评估，NCD定义为RBANS评分较基线下降≥8分。结果通过多变量回归模型和Pratt评分分析来确定NCD的最强预测因素。

**结果**
在132名接受计划心脏手术的患者中，94名患者在术后第4天完成了神经认知评估，62名患者在术后第4天和1个月时都完成了评估。42名（45%）患者在术后第4天出现NCD。术后立即出现NCD的情况在女性患者、BMI较高的患者以及接受瓣膜手术的患者中更为常见（所有p值<0.05）。与NCD相关的显著术中特征包括较低的术中最低温度、更多的血液制品输注以及较长的心肺旁路时间和主动脉夹闭时间（所有p值<0.05）。在多变量回归模型中，较年轻的年龄、较低的术前肌酐水平、较低的术中血细胞比容、较长的心肺旁路时间和CellSaver收集的血液量也与NCD相关（所有p值<0.05）。Pratt评分分析显示，心肺旁路时间和术中血细胞比容是术后第4天NCD的两个最强预测因素。NCD患者住院时间和重症监护病房（ICU）停留时间较长，但并发症发生率与非NCD组相比没有显著差异。在1个月随访时，只有10名（16%）患者仍存在NCD，再次使用多变量回归模型分析后，仅心肺旁路时间和夹闭时间在两组间保持统计学显著性。

**结论**
较长的心肺旁路时间和较低的术中血细胞比容与术后早期NCD密切相关。在心脏手术中，应考虑采取限制血液稀释的术中策略作为神经保护管理的一部分。

**1. 引言**
神经认知衰退（NCD）是心脏手术后一种公认且普遍的并发症，影响高达四分之三的术后患者，并且在长期内影响超过三分之一的患者[1]。这些缺陷可能是急性的或持续性的，会显著降低心脏手术患者的生存质量[2][3]。虽然已经确定了许多NCD的术前风险因素，如年龄、性别和遗传倾向，但这些变量大多数是不可改变的[4][5][6]。因此，识别可改变的术中因素对于制定减轻心脏手术后NCD风险的策略至关重要。

**2. 方法**
2.1. 患者招募**
本研究是在一个大型东北部医疗中心进行的一项单中心前瞻性队列研究，并获得了罗德岛医院机构审查委员会（IRB）的批准（IRB注册号：RIH IRB 1–00000396, RIH IRB 2 – 00004624）。2021年至2023年间，计划接受需要心肺旁路的心脏手术的成年患者被纳入研究。术前特征通过病历审查获取，术中变量从麻醉和灌注记录中提取。如果患者有肾脏疾病、肝硬化、中风或短暂性脑缺血发作史、同时进行颈动脉手术、严重的主动脉钙化或主动脉根部干预，或者由于语言障碍或身体限制无法完成神经认知测试，则被排除在外。
2.2. 神经认知评估**
连续的神经认知测试由同一位评估者在三个时间点进行：术前、术后第4天（POD4）和1个月门诊随访时。测试在术前和术后门诊就诊结束时进行，或在患者住院期间的白天进行。使用重复性神经心理状态评估量表（RBANS）来评估患者的认知功能，该量表是一个经过验证的功能评估工具，可评估患者在五个认知领域的表现：即时记忆、视空间推理、语言、注意力和延迟记忆[14][15]。为了减少重复测试和回忆的影响，向患者提供了多个RBANS表格。患者的表现使用标准化评分进行评分，平均分为100分，标准差为15分（Pearson Clinical Assessments，布卢明顿，印第安纳州）。根据以往的研究，我们将NCD定义为RBANS评分在术后第4天或1个月随访时较基线下降≥8分[16]。8分的临界值对应于半个标准差，这是基于最小临床重要差异（MCID）确定的，MCID是一个以患者为中心的概念，反映了患者认为有临床意义的最小变化[17]。MCID基线的阈值已在心脏手术人群中应用于解释术后患者报告的结果、功能能力和神经认知或健康相关生活质量的变化[18]。需要注意的是，RBANS的变化反映了多维度的功能表现，简单的数值临界值并不等同于明确的神经损伤。
2.3. 手术技术**
在经过认证的心脏麻醉师的监督下实施全身麻醉，并为所有患者配备了适当的监测设备。大多数手术通过正中胸骨切开术进行，少数手术根据外科医生的决定通过右侧前胸壁切开术进行。在开始心肺旁路之前给予肝素进行全身抗凝。我们机构之前描述的心肺旁路回路使用了美敦力Affinity系统（Medtronic，明尼阿波利斯，MN）[16]。心肌保护通过低温停搏、基于血液的高钾停搏溶液或混合溶液实现，通过顺行和/或逆行灌注进行，具体方法由外科医生决定。
2.4. 数据收集和统计分析**
研究数据使用REDCap工具（Research Electronic Data Capture）收集和管理，该工具由罗德岛医院/Lifespan Corporation提供[19][20]。REDCap是一个安全的基于网络的软件平台，用于支持研究数据收集。收集的变量包括患者基线特征（年龄、性别、体重指数、吸烟情况、合并症和术前实验室指标）、术中特征（手术类型、心肺旁路时间、心肺旁路次数、主动脉夹闭时间、CellSaver收集的血液量、输血量、最低温度、最低SvO2、最高血糖水平和术中血细胞比容）以及术后结果（急诊就诊、院外跌倒、再入院、重症监护病房停留时间）。RBANS评分从基线到术后第4天的变化被作为连续变量和二元变量进行检验，NCD定义为评分下降≥8分。
首先比较了有NCD和无NCD患者的患者特征和术中变量。连续变量使用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，p值<0.05的变量使用Welch校正后的配对t检验进行比较；非正态连续变量使用Mann-Whitney U检验进行比较。接下来，在R Studio（Posit Software，波士顿，MA）中通过多变量线性回归分析患者特征、术前和术中特征作为连续RBANS评分变化的预测因素。采用最佳子集变量选择方法，选择使残差平方和（RSS）最小的模型。然后通过调整后的R2（越高越好）和Mallows’ Cp（越低越好）对结果模型进行评估。作为补充方法，使用relimpo软件套件通过Pratt评分分析评估每个变量的相对重要性[21]。Pratt评分是一种由Pratt在1987年首次提出的统计方法，通过将单个因素对模型解释的总方差的贡献进行细分来评估其贡献[22][23]。Pratt评分结合了调整后效应估计的幅度和方向（标准化贝塔系数）以及预测因子与结果之间的未调整相关性。评分范围为0到100%，表示解释方差的百分比。例如，Pratt评分为0.1表示该预测因子解释了总方差的10%。通过方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，必要时在去除高VIF预测因子后重复模型选择。通过10,000次重复的自助法（bootstrap resampling）评估模型选择过程的稳定性。在每次重复中重复最佳子集回归，并确定Cp值最小的模型。报告了模型大小和自助样本中选择的预测因子的分布。
类似的分析也用于评估RBANS评分从基线到术后1个月的变化。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。由于研究重点在于估计效应大小和不确定性，因此未进行多重检验的调整。多变量分析采用了完整案例方法，排除了缺失所需变量数据的记录。样本量计算基于双侧α=0.05、80%的功效和至少0.26的预期R2（大效应）[24]。对于具有5到30个预测因子的模型，样本量范围为43至94名患者。最终模型大小的确定遵循了每个变量至少两名患者的建议[25]。

**3. 结果**
3.1. 基线患者人口统计**
在2021年至2023年的研究期间，共有132名患者接受了计划的心脏手术。其中94名患者在术前和术后第4天完成了神经认知评估并纳入分析。在94名患者中，42名患者在术后出现NCD（例如RBANS评分下降≥8分）。与非NCD患者相比，出现NCD的患者在性别和BMI方面具有相似的术前特征（表1）。女性患者和BMI较高的患者更可能出现神经认知衰退（p<0.05）。

**表1. 基线患者特征**
| 特征 | 总计 | NCD组 | 非NCD组 |
|-------------|---------|----------|-----------|
| 年龄 | 68（62, 72） | 69（64, 74） | 67（60, 71） | 0.071 |
| 性别 | 男性 | 57（61%） | 41（79%） | 16（38%） |
| | 女性 | 37（39%） | 11（21%） | 26（62%） |
| BMI | 31.1（27.4, 34.9） | 29.9（26.5, 33.7） | 31.9（28.4, 38.0） | 0.032 |
| 认知障碍 | 1（1.1%） | 0（0%） | 1（2.4%） | 0.45 |
| 神经系统缺陷 | 1（1.1%） | 0（0%） | 1（2.4%） | 0.45 |
| 中风 | 2（2.1%） | 0（0%） | 2（4.8%） | 0.20 |
| 糖尿病 | 35（37%） | 20（38%） | 15（36%） | 0.78 |
| 高血压 | 85（90%） | 45（87%） | 40（95%） | 0.18 |
| 吸烟 | 64（68%） | 35（67%） | 29（69%） | 0.86 |
| COPD | 26（28%） | 16（31%） | 10（24%） | 0.45 |
| 甲状腺功能减退 | 10（11%） | 4（7.7%） | 6（14%） | 0.33 |
| 抑郁 | 22（23%） | 9（17%） | 13（31%） | 0.12 |
| 心房颤动 | 14（15%） | 8（15%） | 6（14%） | 0.88 |
| 术前血细胞比容 | 41.2（37.9, 44.7） | 41.3（38.9, 45.5） | 41.1（36.7, 42.8） | 0.28 |
| 术前HgbA1c | 5.80（5.60, 6.70） | 5.85（5.60, 6.60） | 5.80（5.60, 6.80） | 0.80 |
| 术前肌酐 | 0.89（0.81, 1.06） | 0.95（0.83, 1.06） | 0.87（0.79, 1.07） | 0.46 |
| BMI | | | | |

**3.2. 术中特征**
出现NCD的患者往往手术时间更长，心肺旁路时间和主动脉夹闭时间显著更长（分别为125分钟 vs 91分钟，p<0.001；92分钟 vs 67分钟，p=0.018），输血量更多（p=0.039），术中最低温度更低（34.3℃ vs 35.2℃，p=0.025）（表2）。NCD还与患者接受的心脏手术类型相关，在瓣膜手术后的患者中更为常见（p=0.008）。在术后出现NCD的患者中，46%接受了瓣膜手术，而没有NCD的患者中只有19%接受了瓣膜手术。在这项NCD组与非NCD组之间的二分分析中，两组之间的术中血糖峰值、最低SvO2、CellSaver收集的血液量和术中血细胞比容没有显著差异。手术中的特征。
**空单元**
**空单元**
**非神经认知障碍（NCD）**
**空单元**
**特征**
**总体**
N = 94
a 无
N = 52
a 是
N = 42
**p值**

**手术类型**
**空单元**
0.008
冠状动脉旁路移植（CABG）
44（47%）
30（58%）
14（33%）
主动脉瓣置换（AVR）
22（23%）
10（19%）
12（29%）
同时进行CABG和AVR
15（16%）
8（15%）
7（17%）
二尖瓣置换
7（7.4%）
0（0%）
7（17%）
其他
6（6.4%）
4（7.7%）
2（4.8%）

**手术中血红蛋白浓度**
24（21.27）
25（21.29）
23（21.26）
0.16

**血红蛋白浓度的相对变化**
40（35.46）
39（34.45）
42（36.46）
0.33

**手术中最低温度（℃）**
34.89（33.78, 35.50）
35.22（34.28, 35.72）
34.31（32.61, 35.28）
0.025

**开始体外循环（CPB）的次数**
**空单元**
0.46
186（91%）
49（94%）
37（88%）
28（8.5%）
3（5.8%）
5（12%）

**手术中最高血糖**
205（184, 234）
204（181, 226）
209（186, 240）
0.46

**手术中最低混合静脉氧饱和度（SvO2）**
77（72, 81）
75（72, 81）
77（71, 81）
0.62

**手术中输血量**
**空单元**
0.03
90
84（89%）
50（96%）
34（81%）
13（3.2%）
1（1.9%）
2（4.8%）
27（7.4%）
1（1.9%）
6（14%）

**CPB时间（分钟）**
111（78, 141）
91（73, 129）
125（107, 157）
<0.001

**主动脉夹闭时间（分钟）**
88（60, 112）
67（54, 107）
92（73, 117）
0.018

**收集在CellSaver中的血液量**
250（100, 400）
283（100, 405）
150（100, 300）
0.086

**注释：**
a：表示数据缺失或未提供。
b：表示使用Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验进行统计分析。

**3. 手术中血红蛋白浓度及其与RBANS评分变化的关系**
虽然NCD患者与非NCD患者之间的直接比较（例如RBANS评分变化≥8分）显示手术中血红蛋白浓度的差异接近但未达到统计学显著性（p = 0.16），但当将RBANS作为连续变量用于线性回归模型时，我们发现手术中血红蛋白浓度与RBANS评分的变化呈显著负相关（例如术前评分?术后评分）。如图1所示，在单变量线性回归图中，较低的手术中血红蛋白浓度与更大的RBANS评分下降相关，这表明患者的NCD程度更严重（p = 0.001）。

**图1. RBANS评分与手术中血红蛋白浓度的线性回归关系。**
红色点：术后POD4评估时出现神经认知下降的患者；蓝色点：术后POD4评估时未出现神经认知下降的患者。RBANS评分的变化与手术中血红蛋白浓度呈负相关。
**注：** RBANS（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status）是用于评估神经心理状态的测试工具；NCD（Neurocognitive Decline）表示神经认知下降。

同样，图2显示了血红蛋白浓度变化（例如术前血红蛋白浓度?术后血红蛋白浓度）的线性回归分析，结果表明心脏手术期间的血液稀释程度也与NCD的严重程度相关（p = 0.042）。

**3.4. 多变量线性回归模型分析**
通过穷举搜索使用最佳线性回归子集，检查了23个术前和术中变量，并根据最小RSS选择了最佳模型（例如一个预测因子、两个预测因子）。图3显示了所有23个潜在预测因子与每个最佳模型的Mallows’ Cp值。每个Mallows’ Cp值表示一个多变量模型，每个黑色条表示该预测因子是否包含在相应模型中。虽然14个变量的模型具有最高的调整后R2值（0.348，Mallows’ Cp = 9.74），但8个变量的模型具有最低的Mallows’ Cp值（5.58，调整后R2 = 0.328）。这个8个变量的模型（图3的顶部行）包括3个术前变量（年龄、高血压和肌酐）和5个术中变量（血红蛋白浓度、输血量、CPB时间和CellSaver收集的血液量）。

**表3. 多变量分析预测NCD的变量。**
年龄、术前肌酐、手术中血红蛋白浓度、CPB时间以及CellSaver收集的血液量与RBANS评分的变化显著相关（所有p < 0.05）。具体来说，较年轻的年龄（β = -0.388，p = 0.003）、较低的手术中血红蛋白浓度（β = -0.758，p = 0.007）和较长的CPB时间（β = 0.133，p = 0.009）与NCD的关系最为密切。

**3.5. Pratt分数分析**
通过Pratt分析量化每个变量的相对重要性（图4），我们可以看到CPB时间对多变量回归模型的解释能力贡献最大，其次是手术中血红蛋白浓度和年龄。根据这项分析，其他重要的NCD预测因子包括术中输血量和CellSaver收集的血液量。

**3.6. 多重共线性和稳定性评估**
最终8个预测因子模型的方差膨胀因子（VIF）显示CPB时间和主动脉夹闭时间存在中度多重共线性（VIF为5-<10）。在这两个变量中，CPB与RBANS评分的变化关联更强，因此被保留为潜在预测因子。在去除CPB时间的7个预测因子模型中，包含了与8个预测因子模型相同的变量。尽管两个模型的回归系数总体相似，但术中输血量在简化模型中变得显著（p = 0.031），而CellSaver收集的血液量不再显著（p = 0.052）。在简化模型中，CPB时间的相对重要性从最高降到了第四高。模型构建过程的自助法重采样显示候选预测因子的选择频率范围较广（补充图1）。在8个预测因子模型中，CPB时间出现在78%的模型中，而手术中血红蛋白浓度仅出现在56%的模型中。选择的预测因子中位数是11个（四分位数范围：9–13），表明模型大小和包含的预测因子都存在一定程度的不稳定性。

**3.7. 患者结局**
与未经历NCD的患者相比，术后出现NCD的患者更有可能在ICU停留更长时间（表4）（4天对比3天，p = 0.03）和住院时间更长（8天对比7天，p = 0.008）。在住院期间需要持续观察、“坐镇”护理的需求、术后30天内跌倒的发生率或30天内再次就诊/住院的比例方面没有显著差异。值得注意的是，虽然出院时跌倒的发生率没有统计学差异，但在出现NCD的患者中，跌倒率接近统计学显著性水平（n = 5对比1，p = 0.086），并且所有在出院后30天内跌倒的患者都发生在出现NCD的组中。

**表4. 术后并发症和患者结局。**
**空单元**
**空单元**
**非神经认知障碍（NCD）**
**空单元**
**特征**
**总体**
N = 94
a 无
N = 52
a 是
N = 42
**p值**
30天内急诊就诊（ED）
12（13%）
5（9.6%）
7（17%）
0.31
30天内医院外跌倒
6（6.4%）
1（1.9%）
5（12%）
0.086
30天内再次住院
9（9.6%）
4（7.7%）
5（12%）
0.51
ICU停留天数
3（2, 4）
3（2, 4）
4（3, 5）
0.029
持续观察
2（2.1%）
0（0%）
2（4.8%）
0.20
住院时间（天）
7（6, 8）
7（6, 7）
8（6, 9）
0.008

**注释：**
a：表示数据缺失或未提供。
b：使用Pearson卡方检验、Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验进行统计分析。

**62名患者在接受1个月随访时接受了额外的神经认知评估。**
在32名未接受1个月评估的患者中，8名患者未出席随访预约，24名患者虽然出席了预约但拒绝了神经认知测试。拒绝测试的最常见原因包括：a) 在初次入院和恢复期间对测试和研究感到疲劳；b) 不想被“评判”；c) 不想在接受测试后继续留在医院。

**1个月随访时，16%的患者仍然存在NCD，而术后POD4评估时为45%。**
在1个月时持续存在（n = 7）或新发（n = 3）NCD的患者中，与1个月随访时没有神经认知障碍的患者相比，基线或术中特征没有显著差异（补充表2和3）。将针对POD4开发的8个变量模型应用于1个月随访数据，结果显示只有CPB时间（β = 0.160，p = 0.006）和主动脉夹闭时间（β = -0.145，p = 0.037）与RBANS评分的变化仍具有统计学显著性。

**4. 讨论**
**4.1. 早期NCD的不可改变因素**
我们的研究确定了几个不可改变的因素，包括较高的BMI、女性和心脏瓣膜手术，这些因素与早期（POD4）NCD显著相关，这与先前发表的研究结果一致。我们发现女性性别与早期NCD的增加有关，这与较早的心脏手术队列报告的围手术期神经系统并发症（如中风、谵妄、认知障碍）的性别差异以及最近强调的术后NCD的性别特异性脆弱性相符[16]、[26]、[27]、[28]。

**4.2. 心肺旁路手术时间和早期NCD**
所有受试者都接受了心肺旁路手术，通过多变量线性回归模型和Pratt分析，我们确定CPB时间是与早期术后NCD最相关的术中特征。这与先前的文献一致，即长期CPB与早期术后谵妄和认知下降有关[2]、[38]、[39]。尽管这项研究没有探讨这种关联的机制，现有文献推测瓣膜手术与NCD的关联可能是由于开放手术过程中微血栓的增加，导致缺血性脑损伤的发生率增加[30]。

**4.3. 年龄和早期NCD**
虽然一些早期研究将老年患者与心脏手术后的谵妄和神经认知障碍联系起来，但最近的研究表明，年轻患者在心脏手术后的神经认知状态下降更为明显[16]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]。例如，Anderson等人报告60岁以下的患者比75岁以上的患者表现出更大的神经认知下降。从先前的文献来看，一个可能的解释是年轻患者对CPB的反应更为强烈，这体现在Anderson等人观察到的IL-6/CRP水平的升高[37]。尽管年轻患者与更大NCD之间的关联看似违反直觉且与临床预期不符，但这可能是因为年轻患者的基线认知储备较高，因此即使认知下降幅度较小，也能观察到更明显的功能影响。细胞因子和补体在炎症反应期间释放，能够穿透血脑屏障，损害突触功能，并对认知产生不利影响[42]、[43]、[44]。研究表明，循环中的细胞因子（如IL6、CRP）水平升高可能与心脏患者在心肺旁路手术后的神经认知障碍（NCD）有关[45]、[46]。然而，这些提出的机制超出了本研究的范围，没有进行直接检验。关于体外循环（CPB）下心脏搭桥术（CABG）是否优于非体外循环CABG，长期以来一直存在争议。随机试验和荟萃分析表明，非体外循环CABG可能在减少术后早期NCD方面有益，但在长期神经认知保护方面优势有限[47]、[48]、[49]。例如，一项荟萃分析回顾了13项随机对照试验（RCT），发现非体外循环CABG患者在术后1-3个月内的NCD发生率显著低于体外循环CABG患者，但在6-12个月时没有差异[49]。尽管我们的研究没有专门探讨CABG，但我们注意到，与术后第4天（POD4）NCD最强烈的相关特征——长时间CPB（p < 0.001）在术后1个月随访时失去了统计显著性（p = 0.29）。考虑到我们研究的局限性，我们的发现与现有关于CPB和术后早期NCD的研究结果一致。

在实践中，国际和美国指南都认为，对于一般CABG患者群体来说，非体外循环CABG并没有被证明具有认知益处。2018年欧洲心脏病学会/欧洲心肺外科协会（ESC/EACTS）的心肌再血管化指南指出，当由经验丰富的团队执行时，体外循环和非体外循环CABG的短期和中期结果相似，并仅推荐在某些高风险患者（如严重主动脉钙化或极端合并症）中使用非体外循环CABG[50]。美国指南同样认为非体外循环CABG是高风险情况下的一个选择，但不认为它在神经认知保护方面更优越[51]。

4.3. 术中血液稀释与早期NCD
术中血液稀释是由于将泵送的晶体液和预充液与自体血液混合造成的，通常以术中红细胞比容（Hct）来表示。多项研究发现，这种稀释与心脏手术后的NCD有关[10]、[11]、[12]、[13]。根据现有文献，这种关联可能是由于稀释后的血液携带氧气的能力降低，导致脑部氧饱和度下降，从而引发潜在的脑缺血和认知功能下降[52]、[53]、[54]。一项在大型学术医疗中心进行的研究将患者分为中度血液稀释（Hct > 27%）和重度血液稀释（Hct < 18%）两组[13]。由于重度血液稀释组不良事件发生率增加，该研究提前终止。最近，Soliman等人进行了一项RCT，将患者随机分为轻度血液稀释组（Hct > 25%）和中度血液稀释组（Hct 21–25%），结果显示轻度血液稀释组患者在CABG后的NCD发生率显著低于Hct < 25%的患者[12]。另一项大型前瞻性研究包括了超过10,000名在四级护理医院接受CPB心脏手术的患者，结论是红细胞比容每降低1%，围手术期神经系统并发症的风险增加10%[11]。与先前的研究一致，我们的前瞻性队列研究也发现术中红细胞比容是术后早期NCD的第二大相关特征，与RBANS评分的变化有显著的负相关（p = 0.001）。NCD患者需要更多的术中输血也支持了这一关联。有趣的是，当我们用红细胞比容的变化（例如术前-术中红细胞比容）进行相同的回归分析时，红细胞比容变化与RBANS评分变化的负相关性变得不那么显著（p = 0.042），这表明对于NCD患者来说，术中最低红细胞比容的绝对值可能比红细胞比容的变化更为关键。

为了限制心脏手术患者的术中血液稀释，多个大型组织提出了策略，包括胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons）、心血管麻醉医师协会（SCA）、美国体外技术协会（AmSECT）和血液管理促进协会（SABM）的联合建议[7]。逆行自体预充心肺旁路回路、使用较小的CPB回路、减少血液预充量以及常规使用红细胞回收技术都被认为可以减少术中血液稀释[55]、[56]。在我们机构，常规使用红细胞回收技术，而逆行预充则根据外科医生和灌注师的判断来决定是否采用。尽管我们努力识别和解决血液稀释问题，但我们的研究表明，即使外科医生和灌注师按照常规操作，血液稀释的不利影响仍然存在。因此，未来的研究需要确定具体的红细胞比容目标以最小化NCD，并探索额外的策略来促进血液浓缩。

4.4. NCD的短期和中期结果
术后早期NCD与ICU住院时间和总住院时间延长有关。这在结果研究中得到了充分证实，神经行为能力的下降导致了由于住院时间延长和资源使用增加而产生的重大临床和经济影响[1]、[57]、[58]、[59]。尽管我们的研究没有观察到NCD患者和非NCD患者在30天急诊就诊率或再入院率方面有显著差异，但值得注意的是，NCD患者在30天内发生了大多数院外跌倒事件，所有这些跌倒都导致了急诊就诊（n = 5 vs n = 1，p = 0.086）。

心脏手术后的NCD发生率在术后立即期后下降。纵向研究和荟萃分析显示，1-3个月内NCD的发生率急剧下降。例如，Borchers等人对术后NCD进行了系统回顾，其中大多数研究是心脏手术研究，他们得出结论，在1-3个月内NCD发生率降至29%，在3-6个月内降至14.1%[60]。针对CPB心脏手术的特定回顾和研究也显示了类似的结果[1]、[2]、[61]。例如，Newman等人发现，在接受CABG的患者中，出院时有53%出现NCD，而在六个月后降至25%[1]。我们的研究也显示了类似的趋势，NCD发生率从术后第4天的45%下降到术后1个月的16%。进一步分析和对中期数据的线性回归模型显示，只有CPB时间（beta = 0.160，p = 0.006）和交叉钳闭时间（beta = -0.145，p = 0.037）在术后1个月的RBANS评分变化中仍然具有统计学显著性。CPB和术中血液稀释对NCD的不利影响可能是短暂的；然而，先前的研究表明，早期NCD是长期功能的显著预测因素，因此CPB和术中血液稀释的影响可能超过本研究的时间范围[1]、[61]。

4.5. 限制和未来方向
我们的研究存在几个局限性，需要进一步评估以建立CPB持续时间和血液稀释与神经认知下降之间的更强因果关系。由于我们的研究是前瞻性的而非干预性的，因此难以进行因果推断。此外，尽管我们的相对重要性分析代表了方法上的进步，可能揭示了NCD的一些细微但重要的因素，但它仍然容易受到排除的术前或术中特征的影响。本分析中未考虑的协变量可能是比CPB持续时间或术中血液稀释更强的神经认知下降驱动因素。由于这是一项单中心研究，且心脏手术程序的选择有限，我们的发现可能具有局限性。不同机构和手术人群的实践模式、患者特征和围手术期管理策略可能有所不同，这可能限制了这些结果在更广泛的心胸外科环境中的适用性。此外，三分之一的患者在术后1个月未完成神经认知评估，这暴露了中期结果数据的选择偏倚，并限制了后续关于NCD恢复、持续性和功能相关性的分析的稳健性。最后，样本量较小增加了多重共线性的可能性，导致模型选择和效应估计的不稳定性。这些结果应被视为变量重要性的初步排序，需要通过内部和外部验证来进一步确认。尽管存在上述局限性，这项研究仍强调了进一步探讨当前对血液稀释耐受性的必要性，并为术前和术中红细胞比容优化提供了非输血选项的考虑。

5. 结论
在这项前瞻性队列研究中，长时间的心肺旁路时间和较低的术中红细胞比容是与心脏手术后的NCD最相关的术中特征。应强调采取策略来减轻术中血液稀释，作为心脏手术期间的神经保护措施。

作者贡献声明：
Clark R. Zheng：撰写原始草稿、正式分析、数据管理、概念化。
Meghamsh Kanuparthy：撰写原始草稿、方法学设计、正式分析。
Christina Raker：撰写原始草稿、方法学设计、正式分析。
Danielle Sawka：数据调查、数据管理。
Shelby Cronkhite：数据调查、数据管理。
Madigan Stanley：数据调查、数据管理。
Neel R. Sodha：撰写审稿与编辑、资源提供。
Frank W. Sellke：撰写审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、概念化。

资金支持：
这项研究由Brown大学外科系Versaci Fellowship（M.K.）、NIH T32HL160517（C.R.Z., M.S.）、NIH R01HL46716和R01HL128831（F.W.S.）资助。