《Journal of Controlled Release》：Triple-layered core-shell microneedle patch for sustained analgesic delivery and chondroprotection in osteoarthritis
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黄福·范（Hoang-Phuc Pham）| 高桑·张（Cao-Sang Truong）| 里姆皮·迪万（Rimpy Diwan）| 希曼舒·巴特（Himanshu Bhatt）| 那蒂·梁（Nha-Thi Luong）| 阿塞诺·萨克里（Aseno Sakhrie）| 蒂·包·特兰·陈（Thi Bao Tram Tran）| 立明·李（Zhiming Li）| 阿登·D·阮（Thanh D. Nguyen）
美国康涅狄格大学材料科学研究所聚合物项目，斯托尔斯（Storrs），康涅狄格州
摘要
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性疾病，其特征是持续性疼痛，需要持续的治疗干预才能有效管理症状。在这项研究中，我们介绍了一种新型的核心-壳层微针系统，用于实现缓释，称为“基于微针的集成释放系统，具有先进复合层效果”（MIRACLE）。该设计是一种三层微针（MN）贴片，专为长期管理OA相关疼痛而设计。该贴片在一个1平方厘米的区域内包含15×15的微针阵列，具有专门的三层结构。MIRACLE的一个核心层旨在实现多种止痛药物的持续可控释放；一个亚壳层用于防止封装的有效载荷过早释放（过量用药）；最外层则确保无论核心层药物配方如何调整，都能提供足够的机械强度以穿透皮肤。贴片应用后一小时内，位于微针尖端和背衬层之间的集成发泡层会迅速溶解，从而促进微针植入皮肤。随后，该系统能够同时释放布比卡因（BUP）和美洛昔康（MEL），这两种药物协同作用，可在OA大鼠模型中提供长达10天的持续镇痛和抗炎效果（相比之下，唯一的商业长效Zynrelef?药物仅适用于术后疼痛，作用时间为3天）。除了镇痛效果外，MIRACLE系统还显示出显著缓解关节软骨退化的能力。这种多层微针平台不仅可用于治疗慢性骨关节炎疼痛，也可用于管理其他类型的神经肌肉骨骼疼痛，对现代医学具有重大意义。
引言
骨关节炎（OA）是一种痛苦的退行性关节疾病，影响了美国近3000万成年人[1]、[2]。随着疾病的发展，软骨退化导致骨头直接接触，引发微骨折，进而引起滑膜膜炎症。像白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）这样的促炎细胞因子的释放会因周围神经敏感化而加剧疼痛信号[3]。OA中的关节损伤还会导致神经病理性疼痛[4]。如果不进行适当管理，OA引起的中枢敏化可能会加剧疼痛感知，阻碍恢复，从而导致慢性疼痛[5]。这些疼痛状况通常需要治疗手段来有效且长期地管理神经病理性疼痛和炎症，以避免受影响关节组织的压力和功能障碍。
目前，临床上可用的OA疼痛治疗药物包括传统剂型，如片剂、胶囊和注射剂，用于治疗止痛药（如对乙酰氨基酚）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物以及皮质类固醇（如可的松和泼尼松）[6]。止痛药是一线治疗手段，但在中度至重度OA疼痛中的效果有限，并且高剂量使用时存在肝毒性的风险[7]。NSAIDs是中度至重度OA疼痛的第二线推荐治疗药物，但由于其副作用（包括消化性溃疡、胃肠道出血、肾功能损害和血压升高）而使用受限。当患者对止痛药和NSAIDs治疗无反应时，会使用阿片类药物。然而，这些药物存在使用者依赖性和滥用的风险。一些局部关节内注射皮质类固醇、透明质酸或富含血小板的血浆也被引入临床用于治疗OA疼痛，但由于它们对软骨的负面影响，这些方法并未得到普遍推荐[8]、[9]、[10]。目前可用疗法的这些局限性清楚地表明，需要一种双重作用的缓释制剂，其中包含局部麻醉剂和抗炎药物，以在关节损伤部位减轻疼痛并控制炎症进展，从而有效管理OA疼痛。
Zynrelef?是一种获得FDA批准的缓释注射溶液组合，包含布比卡因（BUP）和美洛昔康（MEL），用于术后疼痛管理，常被视为持续疼痛缓解的标杆[11]。然而，该产品存在一些局限性，包括止痛效果仅限于手术部位且持续时间较短（72小时），同时存在剂量相关的毒性。因此，Zynrelef?未被批准用于OA疼痛的管理。在这方面，一种能够将BUP和MEL以治疗浓度长期释放的双药输送系统将满足OA疼痛患者的未满足需求。
微针（MN）贴片是一种非侵入性、无痛、患者依从性高且创新的药物输送系统，已被用于输送NSAIDs、皮质类固醇和其他多种治疗剂[12]、[13]、[14]。尽管已有研究致力于探索微针的缓释效果[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]，以及用于治疗术后和神经病理性疼痛[35]、[36]、[37]，但尚未有报道表明微针能够同时满足以下要求：（1）具备足够的机械强度以穿透皮肤（不受药物配方不同释放特性的影响）；（2）实现持续可控的药物释放，以在长时间内维持治疗血浆水平；（3）防止初始的突然释放，这通常会导致药物配方引起的过量用药副作用，从而用于OA疼痛的管理。
为了解决当前微针技术的上述问题，我们介绍了一种新型微针系统，称为“基于微针的集成释放系统，具有先进复合层效果”（MIRACLE），其独特的三层结构旨在有效管理骨关节炎疼痛。MIRACLE通过其分层组成同时提供了几个关键优势：（1）最外层的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）壳层提供了高机械强度，确保无论药物配方如何调整，都能有效穿透皮肤；（2）中间的聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）亚壳层减少了初始的突然释放并防止过量用药；（3）最内层的PLGA基药物核心层实现了BUP和MEL的持续可控释放，从而在OA疼痛中提供长期的镇痛效果（图1）。
章节片段
MIRACLE微针的制备和表征
MIRACLE微针是通过顺序离心铸造和溶剂蒸发技术制备的，具体过程如图2A所示。扫描电子显微镜（SEM）的形态学表征确认了其圆锥形几何结构，具有尖锐的顶端特征，高度为600微米，基底直径为350微米，尖端直径始终低于10微米（图2B）。SEM成像进一步显示，微针阵列整合在一个可溶解的界面层上
结论
在这里，我们开发并验证了MIRACLE（基于微针的集成释放系统，具有先进复合层效果）平台，用于在骨关节炎背景下实现局部麻醉剂和抗炎剂的持续经皮输送。通过采用三层结构，该系统在不影响皮肤穿透所需机械强度的情况下实现了高药物装载能力。这种结构设计有效调节了释放动力学，消除了……
材料与方法
聚（乳酸-羟基乙酸）（酯端，50:50，65 kDa）购自PolyScience（美国宾夕法尼亚州）。聚乳酸（PLA）购自NatureWorks。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、布比卡因（BUP）、美洛昔康（MEL）、氯仿、乙醇和乙腈购自Sigma Aldrich（美国马萨诸塞州）。聚二甲基硅氧烷（PDMS）试剂盒购自Dow Corning。所有试剂均按接收状态使用。
CRediT作者贡献声明
黄福·范：撰写——原始草稿，数据整理，概念构思。高桑·张：撰写——审稿与编辑，方法学研究，数据整理，概念构思。里姆皮·迪万：数据整理。希曼舒·巴特：数据整理。那蒂·梁：数据整理。阿塞诺·萨克里：数据整理。蒂·包·特兰·陈：数据整理。立明·李：数据整理。阿登·D·阮：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。
致谢
本工作得到了NIH-NIAMS（R21AR080919）的资助。我们想感谢Sonam Tamrakan博士在LC-MS方面的帮助。
