耳蜗内PLGA植入物用于多种药物同时控释

《Journal of Controlled Release》：Intracochlear PLGA implants for simultaneous controlled release of multiple drugs

　　

由于血-耳蜗屏障（blood cochlear barrier）的存在，内耳的可靠给药仍是一项未满足的临床需求，该屏障有效保护着这一高度敏感的器官。为克服这一障碍，研究人员制备了可生物降解的微型植入物（直径0.3 mm），可通过在圆窗膜钻出的微小孔洞将其植入耳蜗。这些植入物基于聚丙交酯-乙交酯（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA），采用热熔挤出法制备，并载有三种药物：（i）20.0%的地塞米松（dexamethasone），具有抗炎、抗纤维化及保护毛细胞（对听力至关重要）的活性；（ii）5.7%的利多卡因（lidocaine，游离碱），作为局部麻醉药及治疗耳鸣或眩晕的潜在药物；（iii）2.1%的姜黄素类（curcuminoids），用于其抗炎和抗氧化活性。研究人员通过差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射、凝胶渗透色谱（GPC）、光学显微镜、热重分析（TGA）及释放度测定，对植入物在人工外淋巴液（artificial perilymph）中暴露前后的性质进行了全面表征。此外，研究人员将植入物植入沙鼠（gerbil）耳蜗，监测由此产生的局部药物浓度。重要的是，该植入物实现了所有药物的同步控释。体外研究显示，利多卡因释放最快（10天释放100%），其次是地塞米松（10周释放100%）。地塞米松释放较慢可归因于植入物内部的饱和效应。体内研究中药物释放更快，可能是由于局部pH值下降和/或酯酶（esterases）的存在导致聚合物降解加速（例如，地塞米松在2周内完全释放）。在给定条件下，体外释放介质及体内外淋巴液中均未检测到姜黄素类，这是由于其水相溶解度极低。视觉观察表明其在体内1-2周内释放（可能分配进入脂质相和/或被代谢）。未检测到动物行为的显著变化或组织炎症/损伤的迹象。

针对内耳（耳蜗）疾病的可靠给药仍是当前亟待解决的临床难题。世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约有15亿人存在不同程度的听力损失，其中超过4亿人患有致残性听力损失，且这一数字预计将持续增长。然而，由于血-耳蜗屏障（blood cochlear barrier）的存在，系统性给药（如口服、静脉注射）难以使药物有效抵达内耳靶部位，导致治疗失败；而直接耳蜗内给药虽能克服屏障限制，却因手术侵入性强，反复给药在临床实践中难以实施。局部控制药物递送系统为解决上述困境提供了可能，理想的系统应能通过单次手术实现长效治疗浓度维持。尽管已有研究开发了基于聚丙交酯-乙交酯（PLGA）的耳蜗植入物，但单一植入物能否以预设速率同步释放多种药物尚不明确。为此，来自法国里尔大学（Univ. Lille）的研究团队开展了本研究，旨在开发一种微型、可生物降解的植入物，用于耳蜗内多种药物的同时控释，相关成果发表于《Journal of Controlled Release》。

研究人员采用热熔挤出技术制备了载药PLGA植入物，植入物直径0.3 mm，可经圆窗微小钻孔植入耳蜗鼓阶。研究选用蒙古沙鼠（Mongolian gerbils）作为模型动物，因其听觉频谱与人类更为接近。关键技术方法包括：通过差示扫描量热法（DSC）、X射线衍射、凝胶渗透色谱（GPC）、光学显微镜及热重分析（TGA）对植入物进行理化表征；采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）监测人工外淋巴液及沙鼠体内外淋巴液中的药物浓度；通过体外释放实验评估药物释放动力学，并结合体内植入实验验证系统可行性。

研究结果显示，植入物成功实现了三种药物的同步控释。体外释放实验中，利多卡因（游离碱）释放最快，10天内完全释放；地塞米松释放较慢，需10周达100%，这归因于植入物内部的饱和效应。体内实验中，药物释放显著加速，地塞米松在2周内完全释放，推测是由于局部pH值下降及酯酶存在导致聚合物降解加速。姜黄素类因水相溶解度极低，在体外及体内外淋巴液中均未检出，但视觉观察表明其在体内1-2周内释放，可能涉及脂质相分配或代谢过程。安全性方面，未观察到动物行为异常或组织炎症/损伤迹象。

讨论部分指出，该可生物降解微型植入物为内耳疾病（如听力损失）的治疗提供了多药联合治疗的潜力。但需谨慎对待体外释放动力学数据，因体内聚合物降解可能更快，且药物特性（如脂溶性）可能导致其他主导现象（如分配进入亲脂相）。研究结论强调，该植入物能够同步控释多种药物，为内耳疾病的联合治疗提供了新策略，但需进一步关注体内外释放差异及特定药物的释放机制。