COMMD3 通过 Clusterin-PAX3 轴以及铜依赖性的酪氨酸酶活性，在皮肤色素沉着过程中调节黑色素的合成

《Journal of Dermatological Science》：COMMD3 Mediates Melanin Synthesis through both Clusterin-PAX3 Axis and Copper-Dependent Tyrosinase Activity in Skin Pigmentation

【字体：大中小】 时间：2026年05月02日 来源：Journal of Dermatological Science 4

编辑推荐：

上海交通大学医学院附属上海第九人民医院整形外科，中国上海市志造居路639号，200011

摘要

背景

与色素沉着相关的疾病主要围绕异常的黑色素生成机制，但其调控机制仍不清楚。最近的研究发现COMMD3在促进黑色素合成中起作用。

目的

本研究旨在探讨一种新型促色素基因COMMD3在皮肤色素沉着中的分子机制及其与铜稳态的关系。

方法

结果

在UV诱导的色素沉着小鼠模型和B16F10细胞中观察到COMMD3对黑色素生成的调节作用。RNA测序和验证结果表明，抑制COMMD3会导致CLU增加，PAX3及其核转位减少，最终导致黑色素生成减少。同时，作为铜转运蛋白，COMMD3表达降低会导致细胞内铜积累，从而降低酪氨酸酶活性并减少黑色素生成。使用铜螯合剂四硫钼酸盐缓解COMMD3缺乏引起的铜积累，抑制CLU表达并恢复PAX3表达后，黑色素生成增加。

结论

我们的研究发现表明，COMMD3在调控黑色素生成中起重要作用。COMMD3通过CLU-PAX3轴调节黑色素生成，并通过细胞内铜水平调节酪氨酸酶活性。这些发现为缓解获得性皮肤色素沉着疾病提供了机制上的依据和潜在的治疗策略。

引言

皮肤黑色素生成受遗传因素和环境紫外线（UV）暴露的影响。黑色素在黑色素细胞中包装成黑色素体，并转移到表皮的角质形成细胞中，通过吸收紫外线来决定肤色并提供光保护，从而维持皮肤稳态[1]，[2]。然而，不可避免的累积性UV暴露常常导致病理性的色素沉着[3]，[4]，这是一种非常普遍的疾病，其严重程度和位置不同会对生活质量产生显著影响[5]。

酪氨酸酶（TYR）对黑色素合成至关重要，这是一个复杂的酶催化反应级联过程[6]，[7]。整个过程发生在黑色素体内，黑色素体是起源于胚胎神经嵴细胞的溶酶体相关细胞器（LROs），并在表皮中成熟和定位[4]，[8]。黑色素体含有关键的黑色素生成酶：TYR、酪氨酸酶相关蛋白1（TRP1）和酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）[9]。黑色素合成受到TYR活性和数量的影响。

先前的研究表明，含有COMMD结构域的3（COMMD3）可以调节色素沉着，但其机制尚未完全阐明。COMMD3属于一个包含十种蛋白质（COMMD1-10）的家族，这些蛋白质具有结构保守的C端COMMD蛋白相互作用域，但N端各不相同[10]。新的证据表明，COMMD3通过调节黑色素体的pH值来调节酪氨酸酶活性，从而影响色素沉着[11]。此外，其家族成员COMMD1还调节细胞内铜水平[12]，这暗示COMMD3可能通过多种途径参与酪氨酸酶的调控。

铜稳态在黑色素合成中起着双重作用。有报道称，使用卡苏阿里辛（casuarictin）减少铜含量可以抑制酪氨酸酶活性，从而抑制黑色素生成[13]。相反，长期补充铜可以在ARPE19细胞中增强色素沉着，可能是由于酪氨酸酶蛋白表达和活性的增加[14]。此外，酪氨酸酶中的铜离子的价态与其活性密切相关。当两个铜离子都是Cu(I)时，酪氨酸酶处于非活性状态；而当两个铜离子都是Cu(II)时，酪氨酸酶处于活性状态[15]，[16]，[17]。尽管已经有一些关于铜对黑色素生成影响的研究，但其确切机制，特别是铜与COMMD3之间的关系，仍需进一步研究。

因此，本研究旨在探讨黑色素细胞中的COMMD3在皮肤黑色素生成中的作用和机制，并阐明其在色素沉着疾病中的治疗潜力。我们发现，在UV诱导的色素沉着皮肤中COMMD3表达上调，这种上调对黑色素合成是必要的。COMMD3缺乏会干扰黑色素体的成熟并导致铜积累，特别是Cu(I)的积累。此外，我们的结果还显示，COMMD3缺乏通过上调CLU来抑制黑色素生成，进而减弱PAX3的表达和核转位。这种CLU-PAX3通路也会对细胞内铜水平的变化作出反应。

章节片段

候选基因的鉴定

先前的研究通过全基因组CRISPR筛选结合UKBB数据库分析发现了许多新的促黑色素基因[11]。根据基因表达在肤色间的统计差异，使用CasTLE似然比测试分析从全基因组筛选中选出并排名候选基因。

COMMD3在体内和体外的皮肤色素沉着中都对黑色素合成至关重要

先前的全基因组CRISPR筛选结合UK Biobank（UKBB）数据库分析发现了十个与色素沉着相关的顶级候选基因：RAB14、KHDRBS1、DNAJC13、AP1M1、KIAA1033、COMMD3、COMMD2、SEC31A、CREBBP和SPCS3 [11]。我们想知道这些新发现的基因在获得性色素沉着（如UV诱导的色素沉着）中是否也表现出不同的表达。为了模拟UV诱导的色素沉着，将B16F10细胞暴露于UVB下

讨论

皮肤色素沉着疾病影响数百万人，并可能对患者产生心理影响。我们采用细胞和小鼠模型的综合方法来阐明COMMD3的作用及其在色素合成中的调控机制。我们发现COMMD3在UV诱导的色素沉着B16F10细胞和小鼠皮肤中的表达增加。我们的研究证实并扩展了先前的研究结果，表明COMMD3缺乏会干扰B16F10中黑色素体的成熟

伦理声明

所有动物实验均按照上海交通大学医学院动物护理和使用委员会的指南进行（SH9H-2025-A73-1）。

披露

作者未报告任何潜在的利益冲突。

资助

本研究得到了上海医院发展中心（SHDC2022CRT02）的支持。

CRediT作者贡献声明

Xinyi Huang：概念提出、数据管理、数据分析、方法论、软件应用、可视化、初稿撰写、审稿和编辑。Shan Wu：数据分析、方法论。Min Yan：监督、资金获取。Shengzhe Zhou：数据管理。Jiadie Wang：数据管理。Jianghan Li：数据管理。Min Yao：概念提出、资金获取、方法论、项目管理、资源协调、监督、审稿和编辑。

摘要

背景

目的

方法

结果

结论

引言

章节片段

候选基因的鉴定

COMMD3在体内和体外的皮肤色素沉着中都对黑色素合成至关重要

讨论

伦理声明

披露

资助

CRediT作者贡献声明

利益冲突声明

致谢

利益冲突

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