《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Fabrication and Characterization of buccal dissolving microneedles for the potential management of Parkinson Disease
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阿纳斯塔西娅·阿波斯托利杜（Anastasia Apostolidou）|埃马努伊尔·齐姆齐米斯（Emmanouil Tzimtzimis）|迪米特里奥斯·策齐斯（Dimitrios Tzetzis）|尼古拉奥斯·布罗普洛斯（Nikolaos Bouropoulos）|埃马努伊尔
阿纳斯塔西娅·阿波斯托利杜（Anastasia Apostolidou）|埃马努伊尔·齐姆齐米斯（Emmanouil Tzimtzimis）|迪米特里奥斯·策齐斯（Dimitrios Tzetzis）|尼古拉奥斯·布罗普洛斯（Nikolaos Bouropoulos）|埃马努伊尔·潘特里斯（Emmanouel Panteris）|克里斯安西·贝基亚里（Chrysanthi Bekiari）|乔治奥斯·K·埃莱夫塞里亚迪斯（Georgios K. Eleftheriadis）|阿萨纳西奥斯·S·基里亚基迪斯（Athanasios S. Kyriakidis）|克里斯托斯·霍莱瓦斯（Christos Cholevas）|齐尚·艾哈迈德（Zeeshan Ahmad）|帕拉斯凯维·基里亚基·莫努（Paraskevi Kyriaki Monou）|迪米特里奥斯·G·法图罗斯（Dimitrios G. Fatouros）
塞萨洛尼基亚里士多德大学健康科学学院药学系制药技术分部，希腊塞萨洛尼基54124
摘要
帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，其特征是运动能力逐渐丧失，影响着全球数百万人。尽管治疗方法有所进步，但目前的治疗手段仍然具有挑战性。阿朴吗啡（Apomorphine, APO）作为一种多巴胺激动剂，可以快速缓解症状，但其首过代谢严重且口服生物利用度较低。本研究的假设是，通过颊部微针（micro needles, MN）递送系统可以绕过首过效应，实现药物在颊部组织的快速高效吸收，从而提高阿朴吗啡的生物利用度。因此，本研究的目的是开发并评估用于颊部应用的聚合物微针阵列，同时测试其机械性能、药物释放情况、体外渗透性、生物相容性以及预测的药代动力学表现。使用DLP 3D打印技术，利用两种不同的聚合物制备了两种微针阵列。渗透和插入测试表明这些微针具有足够的机械强度，能够成功穿透组织，并保持针头的完整性。物理化学分析显示阿朴吗啡成功融入了制剂中。体外释放实验显示，PEO微针在10分钟内可释放高达78%的药物，而HPMC微针则能以可控的方式释放药物。在猪颊部组织的体外渗透实验中，HPMC和PEO微针的表现相似，但HPMC微针使药物在组织中的滞留时间显著更长。利用体外数据，通过R软件进行了药代动力学模拟分析。然而，仍需进一步的临床研究来验证这些系统是否能达到足够的治疗效果，以确定其是否适用于帕金森病的长期治疗或急性症状缓解。
引言
微针（micro needles, MNs）是一种长度通常小于1000微米的微型针头，用作活性药物成分（active pharmaceutical ingredients, APIs）的递送系统[1]。它们的关键特点是能够突破皮肤或黏膜上皮等生物屏障，从而实现更有效和局部的药物递送，并提高生物利用度，这比传统给药途径更为优越，因为传统途径存在首过代谢或酶降解的问题[2]。微针已被用于多种给药方式，包括经皮[3]、眼部[4]、颊部[5]和肠道[6]。其主要优势之一是患者可以自行使用，无需医疗监督[7]。微针有多种形式——实心、中空、涂层、可溶解和形成水凝胶——每种形式都适用于不同的药物递送方式。对于颊部应用，可溶解微针最为合适，因为它们在插入后会完全溶解，无需取出。由于由可生物降解的聚合物制成，它们还能实现药物的可控释放[8]。
已有多项研究报道了微针在颊部递送中的应用。可溶解微针增强了高分子量右旋糖酐（dextrans）在颊部上皮的传输[9]，而水凝胶涂层微针在48小时后提高了萘普生（naproxen）和地塞米松（dexamethasone）的渗透性[10]。此外，微针无需吞咽，适用于老年患者，因为他们常需服用多种药物，这有助于解决吞咽困难和口干问题[11]。
在本研究中，选择阿朴吗啡（Apomorphine, APO）作为颊部递送的候选药物，该药物用于帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）的治疗。帕金森病是一种中枢神经系统的进行性神经退行性疾病，会导致运动协调和功能障碍，表现为震颤、僵硬、动作迟缓和姿势不稳[12]。目前所有治疗策略都无法彻底治愈这种疾病，因为神经元损伤是不可逆的。然而，这些方法可以有效延缓疾病进展并控制症状，显著改善患者的生活质量[13]。阿朴吗啡可通过皮下或口腔内途径给药[13, 14]，其中最近的一项研究表明，使用微针进行经皮递送时，其生物利用度高于皮下注射[15]。通常选择皮下给药是因为口服会导致严重的首过代谢和低生物利用度。然而，注射会引起疼痛、皮肤反应和针头恐惧等副作用，从而降低患者的依从性[16]。因此，迫切需要创新且对患者友好的递送系统来提高阿朴吗啡的治疗效果。
为了解决这一需求，研究人员制备了用于阿朴吗啡颊部递送的聚合物可溶解微针。微针阵列采用微成型技术制造，首先根据所需尺寸设计负模，然后制作硅模具。开发了两种不同的聚合物配方：一种使用聚环氧乙烷（Polyethylene Oxide, PEO），另一种使用羟丙基甲基纤维素（Hydroxypropyl Methylcellulose, HPMC），两者均含有阿朴吗啡。为了防止阿朴吗啡进入口腔并仅向其颊部黏膜扩散，在每种微针配方中添加了背衬层。本研究旨在评估这种新型递送系统的可行性，旨在实现更好的渗透性和降低侵入性，同时克服现有给药途径的局限性。
章节片段
材料
AFFINISOL? HPMC HME 100LV（羟丙基甲基纤维素）由杜邦公司（瑞士卢塞恩）提供。POLYOX? N750（聚环氧乙烷）由Colorcon有限公司（英国达特福德）提供。CMC（羧甲基纤维素钠）和R-盐酸阿朴吗啡（R-Apomorphine Hydrochloride, APO）由Sigma-Aldrich公司（德国达姆施塔特）提供。GMS（单硬脂酸甘油酯）粉末由Gattefosse公司（法国圣普里斯特）提供。所有其他试剂均为分析级。
傅里叶变换红外光谱（Fourier Transformed Infrared Spectroscopy, FTIR）
对制备的药物递送系统进行了物理化学表征。所有原材料和微针的FTIR分析结果见图1A。阿朴吗啡在1600厘米^-1处显示出一个明显的峰，这是芳香环的C=C振动所致；此外，在1000厘米^-1处还有一个峰，表明存在酚基团[30]。HPMC在2900厘米^-1和1000厘米^-1处也有峰，这是C-H键振动的结果
结论
总之，HPMC和PEO可溶解微针作为阿朴吗啡的颊部递送系统表现出良好的特性，各自具有潜在的优势，有助于帕金森病的管理。这两种微针都具备足够的机械强度，确保在应用过程中不会断裂或变形，并能深入颊部组织进行药物递送。其物理化学性质表明...
作者贡献声明
帕拉斯凯维·基里亚基·莫努（Paraskevi Kyriaki Monou）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构思。齐尚·艾哈迈德（Zeeshan Ahmad）：撰写——审稿与编辑、数据可视化、验证、项目监督、方法设计、实验设计、数据分析、概念构思。埃马努伊尔·齐姆齐米斯（Emmanouil Tzimtzimis）：数据验证、软件使用、实验设计。迪米特里奥斯·G·法图罗斯（Dimitrios G. Fatouros）：
本文的观点和发现仅代表作者本人，并不一定反映Pharmacare Premium有限公司的观点或立场。与Pharmacare Premium有限公司相关的作者基于独立研究提供了他们的观点。
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益/个人关系：本文的一位共同作者（迪米特里奥斯·G.）
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作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益/个人关系：本文的一位共同作者（迪米特里奥斯·G.）
