《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling for Accelerated Formulation Design: Current Status, Regulatory Perspectives, and Future Challenges
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生理药动学生物药剂学建模（Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling, PBBM）已成为连接制剂特性与体内药物吸收的关键建模与模拟框架。近年来，PBBM不仅作为制剂开发工具受到关注，更作为监管科学的一部分，尤
生理药动学生物药剂学建模（Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling, PBBM）已成为连接制剂特性与体内药物吸收的关键建模与模拟框架。近年来，PBBM不仅作为制剂开发工具受到关注，更作为监管科学的一部分，尤其在模型引导药物开发（Model-Informed Drug Development, MIDD）背景下备受重视。为批判性审视PBBM的现状、挑战与潜力，召开了主题为“基于生理药动学生物药剂学建模加速制剂设计”的学术-工业-监管圆桌会议，汇聚学术界、监管机构及制药行业专家，吸引逾百名跨领域参与者。本文结合特邀报告与听众驱动的专题讨论，综述PBBM当前的科学与监管格局，主要议题涵盖模型可信度与验证、适用性应用、组织实施责任、监管期望、仿制药开发特异性挑战，以及小分子口服制剂之外的未来拓展，并基于此提出PBBM作为制剂设计与监管决策实用、透明且科学稳健工具的定位展望。
该研究针对生理药动学生物药剂学建模（PBBM）在制剂设计与监管决策中的应用潜力及实施挑战展开系统性探讨。当前PBBM虽被广泛视为连接体外制剂特性与体内吸收的关键工具，但在实际应用中面临模型可信度评估、参数不确定性管理、跨组织责任划分及监管认可路径不清等问题，尤其在小分子口服制剂外的拓展及仿制药开发中应用有限。为此，研究人员通过组织学术-工业-监管三方圆桌会议，结合特邀报告与实时投票讨论，系统分析了PBBM的科学基础、监管现状、产业实践及技术瓶颈，旨在明确其定位与发展路径，推动该技术在药物开发全生命周期中的规范化应用。相关成果发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》。
关键技术方法包括：基于风险的可信度评估框架（含明确问题定义、使用背景（Context of Use, COU）界定、风险影响评估、模型性能验证及证据整合五步骤）；PBBM构建工作流（数据收集、基线模型开发、体外体内相关性（IVIVC/IVIVR）建立、安全空间（Safe Space）界定）；日本国内制药企业PBBM应用现状问卷调查（覆盖创新药与仿制药企业，共33份有效回复）；以及多利益相关方圆桌会议的实时议题征集与优先级排序机制。
研究结果如下：
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科学基础与学术界角色：PBBM被定义为整合制剂科学与临床药理学的定量框架，需警惕对商业软件的过度依赖，强调基于生物药剂学原理的机制理解。学术界需承担教育、中立评估及方法创新职责，推动模型从简化工具向精准预测发展。
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监管视角的PBBM现状：日本PMDA数据显示约25%新药申请（NDA）包含广义生理药动学（PBPK）模型，其中小分子药物占比达40%。监管评估采用风险导向框架，重点支持虚拟生物等效性（Virtual Bioequivalence, VBE）、临床相关溶出度标准制定等应用，并通过国际协作（如FDA-M-CERSI研讨会）推进方法学统一。
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日本PBBM应用调查：国内企业PBBM应用率较低，仿制药企业尤为显著，主要障碍包括技术 expertise 缺乏、培训机会不足及监管期望不明确。建议通过技术信息共享、咨询框架建立及国际协调指南开发促进推广。
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美国产业实践经验：PBBM与PBPK共享生理机制框架，但更侧重制剂属性对吸收的影响。典型应用包括溶出安全空间评估，强调早期企业与监管机构互动的重要性，并指出ICH M15指南对模型引导开发的推动作用。
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小组讨论核心议题：
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组织责任：跨部门协作（制剂研发与临床药理学）为最优模式；
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模型可信度：需结合科学依据、假设透明度及敏感性分析，关键监管提交需严格验证；
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虚拟生物等效性与仿制药：当前难以完全替代临床BE试验，但可用于制剂筛选与质量控制标准制定；
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早期模型验证：非监管用途可基于动物数据或同类化合物外推，监管用途需临床数据支持；
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适用范围拓展：生物制品（如抗体）吸收机制差异大，需重新构建生理环境表征；
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辅料影响：现有模型对辅料介导的渗透性改变捕捉不足，需加强机制研究；
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参数简化：线性药代动力学可采用简化房室模型，无需全PBPK模型。
讨论部分共识指出：PBBM应作为目标导向的适用性工具，其可信度依赖于科学合理性、假设透明及不确定性量化；成功实施需跨学科协作与组织协同；监管采纳应通过案例积累逐步推进，学术界需在基础研究与方法创新中发挥核心作用。结论强调，PBBM作为连接制剂特性与体内性能的强有力框架，其广泛应用需学术界、工业界与监管机构通过持续协作，共同推动其从新兴工具向成熟技术标准演进，最终实现基于机制的理性药物开发与监管决策。
